脂质体多柔比星联合环磷酰胺与表柔比星联合环磷酰胺治疗晚期乳腺癌的效果比较

吕一骏，陈娅娅，吴伟主

乳腺癌已经在全球范围内成为了女性最常见的恶性肿瘤之一[1]。虽然蒽环类药物显著改善了乳腺癌患者的预后，但严重的不良反应限制了其在临床上的长期应用[2]。目前NCCN指南以及中国指南均推荐蒽环类药物联合环磷酰胺（AC或EC）用于晚期乳腺癌的化疗。临床常用的蒽环类药物包括多柔比星（ADM）、表柔比星（EPI）和脂质体多柔比星（PLD）。本研究对脂质体多柔比星联合环磷酰胺与表柔比星联合环磷酰胺治疗晚期乳腺癌的临床疗效及不良反应进行对比分析，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 选择宁波市医疗中心李惠利东部医院2015年12月至2017年7月收治的46例局部晚期、术后复发或转移性乳腺癌患者，年龄28～71岁，平均（42.3±8.5）岁；根据 2017年版NCCN指南，患者的临床分期均在IIIA期以上，其中IIIA期 17例，IIIB期 15例，IIIC期5例，IV期9例；浸润性导管癌40例，浸润性小叶癌5例，髓样癌1例。所有患者在3个月内均未使用过蒽环类药物进行抗肿瘤治疗；治疗前血常规、肝肾功能及心电图等均正常；无化疗禁忌证，能耐受4个周期的化疗治疗；主要脏器心、肝、肺及肾等功能均无损害。

1.2分组与化疗方案 46例患者根据治疗药物不同分为脂质体多柔比星+环磷酰胺组（DC组）和表柔比星+环磷酰胺组（EC组），各23例。DC组平均年龄（47.5±4.2）岁；IIIA期9例，IIIB期6例，IIIC期3例，IV期5例；浸润性导管癌20例，浸润性小叶癌2例，髓样癌0例。EC组平均年龄（37.1±3.6）岁；IIIA 期8例，IIIB期9例，IIIC期3例，IV期4例；浸润性导管癌20例，浸润性小叶癌2例，髓样癌1例。两组一般资料差异无统计学意义（＞ 0.05）。

DC组患者采用脂质体多柔比星（盐酸多柔比星脂质体注射液，规格：20 mg/瓶）联合环磷酰胺方案（脂质体多柔比星35 mg/m2，静脉滴注，1 次/d，21d 为 1 个周期，共4周期+环磷酰胺600mg/m2，静脉推注，1次/d，21d为1个周期，共4周期）。对 EC组患者采用表柔比星联合环磷酰胺方案（表柔比星90mg/m2，静脉滴注，1次/d，21d为1个周期，共4周期+环磷酰胺600mg/m2，静脉推注，1 次/d，21 d为1个周期，共4周期）。脂质体多柔比星及表柔比星均溶于500 ml 5%的葡萄糖溶液中，静脉缓慢滴注，同时检查患者血压、神志、皮肤等情况。在进行化疗前后，对患者给予地塞米松、西咪替丁及维生素B6，预防过敏、水钠潴留和手足综合征。化疗前后对患者进行血常规、血清心肌酶、心脏功能、肝肾功能等检测。

1.3疗效与不良反应评价

1.3.1疗效评定 患者在完成4个周期的治疗后3周，进行疗效评估。临床疗效评估根据RECIST实体瘤疗效评价标准[3]分，其中完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，无新病灶出现；部分缓解（PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%；疾病稳定（SD）：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达疾病进展（PD）；PD：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，及其绝对值增加至少5 mm，出现新病变也视为PD。CR及PR视为有效。

1.3.2不良反应评定 不良反应按照WHO评价标准进行临床评估，分为0级（无）、I级（轻度）、II级（中度）、III级（重度）和IV级（威胁患者生命）。

1.4统计方法 采用SPSS22.0统计软件进行统计学分析，计数资料采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组疗效比较 DC组总体有效率为73.9%，EC组中总体有效率为56.5%，两组疗效差异无统计学意义（2=2.143，=0.543）；但DC组CR比例高于EC组（2=4.84＜0.05）。见表1。

2.2两组不良反应比较 DC组轻中度（I～II级）不良反应主要表现为口腔溃疡和皮肤毒性；III级严重不良反应有1例（4.3%），表现为皮肤毒性，无IV级严重不良反应；患者均未出现脱发、胃肠道反应、心脏毒性和骨髓抑制。EC组轻中度（I～II级）不良反应主要表现为胃肠道反应、脱发和骨髓抑制；III级严重不良反应主要表现为心脏毒性和骨髓抑制，且合并有I～II级呕吐和脱发；IV级严重不良反应主要表现为骨髓抑制，且合并有I～II级呕吐和脱发；心脏毒性和骨髓抑制为主要的严重不良反应；患者均未出现心力衰竭和心肌梗塞等严重心脏毒性。DC组不良反应发生率少于EC组（2=16.23＜0.05）。见表2。

3　讨论

蒽环类药物在乳腺癌的化疗中已广泛使用，属于细胞周期非特异性药物，可抑制RNA和DNA的合成，抗瘤谱较广，具有强烈的细胞毒性作用。其作用机制主要是蒽环类药物的糖苷配基会干扰碱基配对而抑制核酸的合成。同时，蒽环类药物的代谢产物也可造成细胞损伤[4]。其剂量与效应呈正线性关系，即剂量越高，疗效越好，但毒副反应越大。主要表现为中性粒细胞减少和白细胞减少、心脏毒性、胃肠道反应、脱发、口腔黏膜炎等；其剂量限制性毒性为骨髓抑制和心脏毒性，心脏毒性具有累积性，限制了蒽环类药物的长期使用[5]。研究发现在接受蒽环类药物治疗的前几年中，超过50%的患者发生左心室结构和功能的亚临床改变，比如后负荷的增加或收缩能力的下降，即使低剂量多柔比星治疗的患者在长期随访时同样可以出现心功能异常[5]。越来越多研究表明蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就可能出现，呈进行性加重，且不可逆，其严重程度与其累积剂量呈正相关，并存在个体差异[7-9]。

脂质体多柔比星是通过将类脂双分子层包裹多柔比星后形成的。因为脂质体同时具有亲水和疏水的分子特性，所以用其包裹的多柔比星具有天然靶向性、缓释性、细胞亲和性和组织相容性等优点。临床前研究显示脂质体多柔比星在心肌组织中的浓度较常规多柔比星降低 30～40%[9-11]。此外，脂质体多柔比星半衰期较多柔比星延长（近 46 h），使得其可能产生更强的抗肿瘤活性。在转移性乳腺癌患者中进行的研究显示，当患者的累积剂量＞ 500 mg/m2时，接受多柔比星治疗的患者发生心脏事件的危险率为40%，而接受脂质体多柔比星治疗的患者的危险率则仅为11%（=3.16，＜0.001）；且当累积剂量＞450 mg/m2时，接受PLD组的患者发生心脏事件的风险并未继续增加[12]。目前NCCN指南已经将单药PLD（50mg/m2，每4周1次）作为晚期乳腺癌的可选方案[13]。

本文结果显示在晚期乳腺癌化疗中应用脂质体多柔比星联合环磷酰胺方案，与多柔比星联合环磷酰胺方案总体疗效相当，且CR比例高，不良反应少。但本研究样本量较小，不足以成为有力临床证据，期待下一步更大样本的临床研究。

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表1　DC组与EC组疗效比较 例（%）

表2　DC组与EC组不良反应比较 例（%）

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