参附注射液预处理联合冠脉内注射前列地尔预防ACS患者急诊PCI术后无复流现象的疗效及机制

那世敬,李　博,魏晓冬,李　莹,李大鹏

(黑龙江省哈尔滨市第一医院，黑龙江 哈尔滨 150010)

急性冠脉综合征(ACS)是临床心内科最常见的急危症，主要包括不稳定型心绞痛(UAP)、急性非ST段抬高性心肌梗死(Non-STEMI)、急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)，该病发病急促、病情进展快，如不及时治疗则导致心肌大面积梗死，导致死亡[1]。ACS应当尽早给予开通梗死相关动脉(IRA)，以恢复患者有效的心肌血流灌注，目前，直接经皮冠状动脉介入(PCI)是再灌注治疗最重要的首选方法，该治疗能够极大地挽救濒临坏死的心肌，显著降低病死率。PCI能够直接开通IRA，开通后冠脉管腔内也无机械性阻塞，但却有部分患者心肌组织仍未获得有效的血流灌注，此类异常现象被称之为无复流现象(NRP)[2-3]。NRP作为PCI后较为常见的不良现象，不仅能够降低PCI给患者带来的临床效益，还能够显著增加主要心脏不良事件(MACE)的发生风险[4]。因此，为预防并降低PCI术后NRP发生率，提高PCI治疗疗效，从而改善患者近期预后一直是临床医师关注的重点和难点。虽然，近些年临床医师做出了一系列努力和尝试，但取得的效果仍不甚理想。鉴于此，本研究观察了参附注射液预处理联合冠脉内注射前列地尔预防ACS患者急诊PCI术后NRP的疗效，并探讨了其治疗机制，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选取我院2015年1月—2016年12月收治的120例拟行急诊PCI术的ACS患者为研究对象，年龄50～75岁；患者发病至急诊PCI时间均<12 h；ACS诊断符合《内科学》[5]中的诊断标准；冠状动脉造影(CAG)证实为主要的心外膜血管(左前降支、回旋支、右冠状动脉)狭窄≥75%；且具有明确的冠状动脉支架置入术指征。患者同意参加本项研究并自愿签署知情同意书。排除伴严重的肝肾功能障碍、急性脑血管疾病、血液系统疾病、严重的感染性疾病、自身免疫系统疾病者，既往有心肌梗死病史、精神疾病病史、认知功能障碍者，将120例ACS患者随机分为A组、B组和C组，每组40例，3组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

表1　2组一般资料比较

1.2治疗方法

1.2.1A组入院后均给予西医常规治疗，PCI术前给予氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg嚼服，阿托伐他汀钙20 mg、酒石酸美托洛尔片25 mg、单硝酸异山梨酯片10 mg口服，密切检测生命体征包括血压、脉搏、呼吸等。PCI治疗严格按照《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012(简本)》[6]相关流程及原则实施，PCI手术采用经桡动脉或股动脉入路。置入动脉鞘管给予普通肝素(100 IU/kg)静滴后行常规冠脉造影(CAG),确定病变血管后将指引导管置入梗死相关动脉(IRA)，当导丝通过病变部位后，沿导丝将型号为Diver CE的血栓抽吸导管放入冠脉病变处反复抽吸血栓(3～4次)，抽吸完毕后给予球囊扩张(球囊选用美国Medtronic公司生产的NC Sprinter型球囊)，并置入冠脉支架(均为药物洗脱支架)，置入成功后10 min复查CAG以评估TIMI血流分级情况。PCI术后给予常规术后给予严格的冠心病二级预防药物治疗。

1.2.2B组在A组治疗基础上于抽吸血栓后，球囊扩张+支架置入前，经抽吸导管中心腔向冠状动脉内注射前列地尔注射液(北京泰德制药股份有限公司生产)2 mL(10 μg)，其余操作过程均同A组。

1.2.3C组在A组治疗基础上，于患者入院后，PCI术前10 min给予参附注射液(雅安三九药业有限公司生产)1 mL/kg稀释至100 mL生理盐水中静脉输注, 并维持静滴至术后24 h，其余同A组治疗方法。

1.3观察指标

1.3.1TIMI血流分级、术后NRP发生率分别于PCI术前(行冠脉造影时，抽吸血栓前)、PCI术后(成功置入支架后10 min复查冠脉造影时)利用冠脉造影分析患者TIMI血流分级，分级标准[7]：0级为闭塞远端血管无向前血流(无灌注)，1级为造影剂可部分通过闭塞部位，但闭塞远端血管不能充分显影(慢血流)；2级为造影剂可完全充盈冠状动脉远端，但造影剂进入和清除速度均慢于正常冠状动脉(部分灌注)；3级为造影剂可完全充盈冠状动脉远端，且造影剂进入和清除速度完全正常(完全再灌注)。NRP定义[3]：PCI后，植入支架后IRA在无夹层、痉挛、血栓等机械性栓塞的情况下，TIMI血流分级≤2级。

1.3.2心肌组织灌注情况分别于PCI术前(行冠脉造影时，抽吸血栓前)、PCI术后(成功置入支架后10 min复查冠脉造影时)利用冠脉造影、美国GE公司的Vivid7彩色多普勒超声仪实施实时心肌声学造影(RT-MCE)检查，主要包括矫正TIMI帧数计数(cTFC)、室壁运动计分指数(WMSI)、心肌灌注缺损计分指数(CSI)。其中cTFC主要由冠脉造影分析，有2位介入医师评估，其计数越高反映了心肌灌注越差[8]。CSI、WMSI由冠脉造影结合Vivid7彩色多普勒超声仪进行的RT-MCE检查实施，其中CSI分级包括[9]：1级为正常,2级为减低,3级为无充盈；WMSI分级[10]：1级为室壁运动正常,2级为室壁运动运动减弱,3级为室壁运动无运动, 4级为室壁运动矛盾。

1.3.3炎症反应指标水平检测2组PCI术前(入院时)、PCI术中(球囊扩张+支架置入后即刻)、PCI术后 (成功置入支架后10 min复查冠脉造影时)血清hs-CRP、IL-6水平，抽取静脉血5 mL，分离血清后hs-CRP采用免疫比浊法测定，IL-6采用ELISA法测定。

1.3.4血管内皮细胞功能检测2组PCI术前(入院时)、PCI术中(球囊扩张+支架置入后即刻)、PCI术后 (成功置入支架后10 min复查冠脉造影时)的血清内皮素(ET-1)、一氧化氮(NO)水平，ET-1测定采用ELISA法，NO测定采用放射免疫法。

1.3.5MACE发生率记录2组PCI术后住院期间的MACE发生情况，包括恶性心律失常、心力衰竭、再发心肌梗死、再发心绞痛、心源性死亡。

2　结　　果

2.13组PCI术前、术后TIMI分级、NRP发生情况比较PCI术后，C组TIMI血流分级显著高于A组、B组(P均<0.05)，B组高于A组(P<0.05)；C组NRP发生率显著低于A组、B组(P均<0.05)，B组显著低于A组(P<0.05)。见表2。

2.23组PCI术前、术后心肌组织灌注情况比较3组PCI术后cTFC、WMSI、CSI均较治疗前明显改善(P均<0.05)，C组改善情况显著优于A组、B组(P均<0.05)，B组显著优于A组(P均<0.05)。见表3。

2.32组PCI前、术中、术后炎性反应、血管内皮细胞功能指标比较C组PCI术中、术后血清hs-CRP、IL-6、ET-1水平均显著低于A组、B组(P均<0.05)，B组显著低于A组(P均<0.05)，血清NO则呈现相反趋势。见表4。

2.42组PCI术后住院期间MACE发生率比较C组住院期间MACE总发生率显著低于A组、B组(P均<0.05)，B组显著低于A组(P均<0.05)。见表5。

表2　2组PCI术前、PCI术后TIMI1分级、NRP发生率比较　例(%)

注：①与A组比较，P<0.05； ②与B组比较，P<0.05。

表3　3组PCI术前、术后心肌组织灌注情况比较

注：①与PCI术前比较，P<0.05；②与A组比较，P<0.05；③与B组比较，P<0.05。

表4　3组PCI前、术中、术后炎性反应、血管内皮细胞功能指标比较

组别nNO/(μmol/L)PCI术前PCI术中PCI术后ET-1/(μmol/L)PCI术前PCI术中PCI术后A组4070．83±5．2853．41±4．35①41．11±3．42①68．20±4．5690．87±4．32①116．20±5．21①B组4071．48±5．4458．75±4．45①②47．45±3．82①②68．11±4．7284．41±4．45①108．15±5．53①②C组4069．94±5．5163．20±3．76①②③54．20±3．51①②③69．20±4．5678．20±4．52①②③95．29±5．54①②③F0．4454．8926．9120．8935．5568．092P>0．05<0．05<0．05>0．05<0．05<0．05

注：①与PCI术前比较，P<0.05；②与A组比较，P<0.05；③与B组比较，P<0.05。

表5　3组PCI术后住院期间MACE发生情况比较　例(%)

注：①与A组比较，P<0.05；②与B组比较，P<0.05。

3　讨　　论

ACS是临床心血管急症，患者常需要接受急诊PCI治疗以降低病死率。NRP是PCI术后常见的影响预后的不良现象，最初由Tambe等[11]发现并提出，该学者在1972年在对心肌梗死患者行急诊PCI时首次发现并命名为NRP。此后随着冠心病发病率逐年升高以及PCI治疗的普及推广，NRP越来越被医学界所熟知。相关流行病学资料显示，NRP在择期行PCI治疗的患者中发生率为5%～12.6%，但在急诊PCI患者中其发生率高达15%～20%，是临床介入医师必须面对的棘手问题之一，亦是PCI术后患者近期和远期预后不良的独立危险因素之一[12]。NRP的发生机制比较复杂，其发生可能与氧化应激、血管痉挛、白细胞聚集、血小板激、炎性反应以及血管内皮细胞功能受损有关，其中炎性反应、血管内皮细胞功能受损是引起冠心病患者冠状动脉不稳定粥样斑块破裂重要的原因，也是诱导NRP发生的重要机制[13-15]。hs-CRP是一种炎性反应标记物，目前被认为是评估心血管疾病危险程度以及预后的重要指标。IL-6则是炎性反应重要的启动环节，能够诱导炎性反应呈现级联式扩大，并激活各种炎性细胞和介质如单核细胞、白细胞、炎性趋化因子等，并使白细胞、血小板大量黏附聚集在心肌微循环，引起NRP[16]。ET-l、NO均由血管内皮细胞合成分泌，均是反映血管内皮细胞功能的重要生化指标，ET-l能够引起血管痉挛，诱导炎性反应及血小板激活，加重心肌微循环障；NO则能够拮抗ET-l，引起血管扩张，抑制炎性反应，改善心肌微循环，因此，两者之间的动态失衡亦是NRP发生的重要病理生理基础[15]。

目前，关于如何预防并降低PCI术后的NRP发生风险已经成为临床医师最关注的问题。为此，临床医师进行了多次尝试和努力，如PCI术前给予静脉肝素静滴，或术前给予扩张血管药物地尔硫，术中给予血栓抽吸联合替罗非班等[2-4]，虽然能够在一定程度上降低NRP发生，但疗效仍不甚满意。近些年，《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012(简本)》[6]中指出PCI术前预防NRP发生对于改善患者预后，降低近期心血管并发症具有重要意义，并认为采用冠脉内注射药物(血管扩张药如硝普钠、代谢类药物如腺苷等)在预防NRP发生中具有重要意义。本研究采用冠脉内注射前列地尔，该药是一种Rho激酶抑制剂，具有扩张血管，抑制血管痉挛，保护血管内皮完整性，抑制炎性反应、抗氧化应激反应，抗缺血再灌注损伤，抑制心肌细胞凋亡，保护心、脑、肾等脏器功能作用[17-18]，其强大的扩张血管，抑制血管痉挛，抗炎功能可能是降低NRP发生的重要基础。

目前，在西医治疗基础上采用中成药制剂防治NRP已经成为临床重要的措施[19]，采用中药预处理亦已经成为防治各种心肌缺血/再灌注损伤的新途径[20]。本研究在西药治疗基础上，采用参附注射液预处理预防NRP。采用预处理方式存在以下几个优点[20-21]：①能够提高缺血损伤的“冬眠心肌”或“顿抑心肌”抗缺氧缺血能力，降低缺血再灌注损伤。②保护血管内皮细胞功能，提高血管内皮细胞对PCI术中因导管、导丝对冠脉血管壁造成的机械性损伤的抵抗能力。③通过预处理注入药物，能够进一步改善冠脉内血流动力学。参附注射液是由人参(红参)和附片(黑附子)等中药提取而来的中成药注射剂，主要含乌头类生物碱和人参皂苷。该药能够扩张动脉血管，增加组织血供，抑制血小板黏附聚集，降低血液黏稠度，改善微循环，增加组织的氧代谢，并改善血流动力学；可抑制炎性反应，清除IL-6、CRP及TNF-α等炎性细胞因子，减轻氧自由基对细胞的脂质过氧化损害[22]；还可保护血管内皮细胞，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功效，抑制应激反应，抑制动脉血管痉挛[23]。

本研究结果显示， C组TIMI血流分级高于A组、B组，B组显著高于A组；C组NRP发生率显著低于A组、B组，B组显著低于A组；3组PCI术后心肌灌注相关指标均有改善，且C组的改善情况最显著；C组PCI术中、术后血清hs-CRP、IL-6、ET-1水平均显著低于A组、B组，B组显著低于A组，血清NO则呈现相反趋势。C组住院期间MACE总发生率显著低于A组、B组。提示参附注射液预处理联合冠脉内注射前列地尔能够显著降低ACS患者急诊PCI术后NRP的发生率，并显著改善心肌灌注，降低术后MACE发生风险，其机制可能与其抑制炎性反应、保护血管内皮细胞功能有关。

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