酪醇酯类衍生物的合成方法学研究

耿晓宇，张露云，徐　倩，丛　丽，王　雨，臧　皓

酪醇（Tyrosol，1）又名对羟基苯乙醇，是红景天苷的苷元［1］，也是橄榄油中含有的主要酚类化合物之一［2］.因其较强的抗氧化能力而具有多种药理作用，擅长清除毒性大的羟基自由基［3］，可拮抗β-淀粉样蛋白和抑制多巴胺能神经元细胞凋亡，从而有效地预防阿尔茨海默病和帕金森病［4-5］；还可以有效地延长寿命［6］，保护心脏［7］以及预防肿瘤的发生［8-9］.酪醇性质温和，几乎没有毒副作用，在医药和食品领域具有广阔的应用前景，近年来受到了广泛关注.然而因药物动力学表现欠佳阻碍了酪醇的实际应用，因此，对其进行结构修饰是药物化学领域的研究热点，研究主要集中在合成酪醇酯类衍生物方面［10-14］.酪醇结构中含有一个醇羟基和一个酚羟基，一般的合成方法是对酚羟基进行保护，与有机酸反应成酯再脱保护得到目标化合物，反应步骤较长，收率较低［11-13］.为了简洁地合成酪醇衍生物，本文拟建立一种新型的具有化学选择性的酯化方法，无需进行酚羟基保护，直接一步反应得到目标化合物，此方法应具有步骤短、选择性好、收率高等特点.

1　实验部分

1.1　试剂与仪器

酪醇（纯度98%）、三苯基膦（TPP，纯度98%）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD，纯度97%）、二环己基碳二亚胺（DCC，纯度98%）、4-二甲氨基吡啶（4-DMAP，纯度98%）、N-羟基丁二酰亚胺（NHS，纯度98%）、3，4，5-三甲氧基肉桂酸（纯度98%）、无水四氢呋喃（THF，纯度99.5%）均购自萨恩化学技术有限公司；苯甲酸（纯度99.5%）、对甲苯甲酸（纯度98%）、肉桂酸（纯度99%）均购自阿拉丁生化科技股份有限公司；乙酸乙酯（纯度99.5%）、石油醚（沸程60～90℃）均购自国药集团化学试剂有限公司，硫酸（H2SO4）购自天津市科密欧化学试剂有限公司.

YRT-3型熔点仪（天津天光光学仪器有限公司）；Bruker-600型核磁共振波谱仪（CDCl3和DMSO-d6为溶剂，TMS为内标，德国Bruker公司）；Q-TOF-MS6520型质谱仪（美国Agilent公司）；DFY-5型低温反应浴槽（巩义市英峪高科仪器厂）；2XZ-2C型真空泵（临海市谭氏真空设备有限公司）；FA1104N型电子分析天平（上海菁海仪器有限公司）.

1.2　实验过程

1.2.1苯甲酸酪醇酯（3a）的合成路线

采用四条路线合成化合物3a，具体操作方法如下：

路线①将苯甲酸（0.4mmol）、酪醇（0.4mmol）放入干燥的Schlenk管中，加入THF（1.0mL），再加入H2SO4（50μL），室温反应12h后薄层色谱检测.

路线②将苯甲酸（0.4mmol）、酪醇（0.4mmol）、TPP（0.4mmol）于 N2条件下放入干燥的 Schlenk管中，加入 THF（1.0mL），于 0℃下加入 DIAD（0.4mmol），室温反应12h后薄层色谱检测.

路线③将苯甲酸（0.4mmol）、DCC（0.4mmol）、NHS（0.4mmol）放入干燥的 Schlenk 管中，加入THF（1.0mL）后活化12h，随后加入酪醇（0.4mmol），室温反应12h后薄层色谱检测.

路线④将苯甲酸（0.4mmol）、DCC（0.4mmol）、DMAP（0.04mmol）放入干燥的Schlenk管中，加入THF（1.0mL）后 活 化 12h，随 后 加 入 酪 醇（0.4mmol），室温反应12h后薄层色谱检测.

经过分析薄层板，确定路线②为化合物3a的合成路线.

1.2.2合成方法的确立

在路线②的基础上对反应时间进行考察，分别考察了12h、24h、36h、48h和60h时化合物3a的收率，确定反应时间为48h，收率为92%，结果见表1.

表1　不同反应时间3a的收率

1.2.3合成方法的应用

应用建立的合成方法合成了苯甲酸酪醇酯（3a）、对甲苯甲酸酪醇酯（3b）、肉桂酸酪醇酯（3c）和3，4，5-三甲氧基肉桂酸酪醇酯（3d），合成路线见图1，收率分别为92%、97%、90%、88%，化合物3a-3d经核磁共振波谱和高分辨质谱确证均为目标化合物，数据如下.

图1　化合物3a-3d的合成路线

化合物3a，白色固体，收率92%；m.p.73-76℃.1H-NMR（CDCl3，600MHz，ppm）：8.00（t，2H），7.52（s，1H），7.39（t，2H），7.09（d，J=8.4Hz，2H），6.82（d，J=8.4Hz，2H），6.66（s，1H，-OH），4.47（t，2H），2.97（t，2H）.13C-NMR（CDCl3，150MHz，ppm）：δ 167.2，154.6，133.0，129.9，129.9，129.9，129.5，129.5，129.3，128.3，128.3，115.4，115.4，66.0，34.2；MS m/z：265.0419（M+Na）.

化合物3b，白色固体，收率97%；m.p.142–144℃.1H-NMR（CDCl3，600MHz，ppm）：7.90（d，J=8.4Hz，2H），7.22（d，J=8.4Hz，2H），7.12（d，J=8.4Hz，2H），6.79（d，J=8.4Hz，2H），5.45（s，1H，-OH），4.47（t，J=6.6Hz，2H），2.99（t，J=6.6Hz，2H）.13C-NMR（CDCl3，150MHz，ppm）：δ166.9，154.4，143.7，130.1，130.1，129.8，129.6，129.6，129.1，129.1，127.4，115.4，115.4，65.7，34.3，21.6；279.0583（M+Na）.

化合物3c，白色固体，收率90%；m.p.129–131℃.1H-NMR（DMSO-d6，600MHz，ppm）：9.22（s，1H，-OH），7.70（d，2H），7.63（d，J=16.2Hz，1H），7.42（s，3H），7.07（d，J=7.2Hz，2H），6.70（d，J=7.2Hz，2H），6.61（d，J=16.2Hz，1H），4.28（s，2H），2.84（s，2H）.13C-NMR（DMSO-d6，150MHz，ppm）：δ166.1，155.9，144.5，134.0，130.4，129.7，129.7，128.9，128.9，128.3，128.3，127.8，118.0，115.2，115.2，64.9，33.6；MS m/z：291.0674（M+Na）.

化合物3d，浅黄色固体，收率88%；m.p.79–80℃.1H-NMR（CDCl3，600MHz，ppm）：7.59（d，J=16.2Hz，1H），7.10（d，J=8.4Hz，2H），6.81（d，J=8.4Hz，2H），6.74（s，2H），6.34（d，J=16.2Hz，1H），6.31（s，1H，-OH），4.39（t，2H），3.88（s，3H，-OCH3），3.87（s，6H，-OCH3），2.94（s，2H）.13C-NMR（CDCl3，150MHz，ppm）：δ167.2，154.7，153.3，153.3，145.0，140.0，129.9，129.9，129.8，129.3，117.1，115.4，115.4，105.3，105.3，65.4，60.9，56.1，56.1，34.2；MS m/z：381.0887（M+Na）.

2　实验结果与讨论

2.1　化合物3a合成路线的确定

上述四种合成路线反应结束后采用薄层色谱法检测，结果见图2，通过对原料与产物的比对分析，确认路线①、路线②和路线④共有点为目标点，将路线②反应液蒸干，硅胶柱层析分离得到白色固体，经核磁共振波谱和高分辨质谱确证为目标化合物.

图2　四种合成方法薄层色谱检测结果

从薄层板上来看，路线③未生成3a，因此首先放弃；路线①生成了目标化合物，但是硫酸危险且生成的杂质点与目标化合物难以分开，因此未选用此路线；路线④也生成了3a，但是从薄层板上判断其收率不高，杂质众多，相邻杂质难以除去，纯化困难，故放弃此方法；路线②在薄层板上只有两个斑点，杂质较少，斑点间距较远易于纯化，且收率较高，因此综合考虑，选用路线②作为3a的合成路线.

2.2　化合物3a合成路线的优化

从表1中可以看出，反应12h时3a的收率为80%，收率不错，但根据经验判断反应未完全，故延长反应时间观察收率的变化，确定了反应时间为48h时收率最高，为92%，不足48h均未反应完全，超过48h则副反应增多，收率下降.考虑到收率已经很高，固未对其他反应条件进行优化.

3　结论

本研究建立的合成方法是新型的具有化学选择性的酯化方法，无需进行酚羟基保护，直接一步反应得到了目标化合物，该方法具有步骤短、选择性好、收率较高和反应条件温和等优点，应用此方法又高收率地合成了3个酪醇酯类衍生物，这也为酪醇酯类衍生物的合成提供了新的方法和依据.

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