心脏超声增强造影技术和使用安全性的更新

王 玮(综述) 沈学东 何 奔(审校)

(上海交通大学医学院附属仁济医院心内科 上海 200127)

心脏超声增强造影主要包括3个方面的内容:右心声学造影,左心声学造影(left ventricular opacification,LVO)和心肌声学造影(myocardial contrast echocardiograph,MCE)。LVO历史最为悠久,其造影剂为生理盐水震荡而产生的气泡或碳酸氢钠与维生素B6混合而产生的二氧化碳,用于诊断或排除肺内或心内右向左分流。随着科学技术的不断进步和对新型诊疗技术的迫切需求,一种体积更微小、性质更稳定的造影剂被发明出来,凭借着其优秀的物理特性,配合新研发的超声造影显像技术,实现了LVO和MCE。这些心脏超声增强造影技术从实验室研究走向临床应用之后,显著提升了超声心动图在心血管疾病中的诊疗价值。

国外心脏超声增强造影技术发展已经逐渐成熟,经历了几次指南修订,逐渐规范了操作,更新了适应证和禁忌证,对突发事件的处理制定了完善的流程,相对而言,我国在这方面起步较晚,为了更快掌握这项技术,就要对造影剂特性、超声造影新技术、使用安全性及操作技术要点有充分的认识,并且与时俱进,及时更新。

超声仪器和微泡物理特性2001年以来,超声仪器最重要的进展是LVO和心肌灌注造影剂(ultrasound contrast agent,UCA)的市场化。随着造影剂微泡成分细节和物理特性的公布,2014年美国超声心动图协会(American Society of Echocardiography,ASE)颁布了有关超声工作者实施超声造影的指南,对微泡物理特性和超声仪器的理解进行了更新[1]。在过去的十年,所有投入临床使用的超声设备都成功地采用了实时低机械指数(mechanical index,MI)技术,运用低MI谐波成像进行对比增强LVO。根据定义,MI<0.2为极低MI,MI在0.2～0.3为低MI,MI在0.3～0.5为中MI,MI>0.5为高MI。实时极低MI技术能够提升左室腔和心肌内微泡的对比增强效果。虽然多数UCA并未被批准用于心肌灌注成像,但极低MI技术还是在多数临床研究部门作为心肌灌注显像,用于提高急诊和门诊负荷超声试验对冠心病的检出以及心脏肿块性质的诊断评价。另外,不同的供应商有不同的方法来提高心腔和心肌内造影微球的成像,如反向脉冲、功率检波和对比脉冲序列[2-3]。

反向脉冲多普勒 反向脉冲多普勒(美国ATL公司研发,现被美国GE公司收购)是一种组织抵消技术,能克服心腔和心肌多个脉冲相位改变带来的运动假象。虽然反向脉冲多普勒技术能提供强大的组织抑制,保留造影微泡存在部位的超声显像,并通过接收偶次谐波得到很高的分辨率,但会带来明显的衰减,特别是心尖切面心肌的基底段。

功率调制 功率调制(荷兰Philips公司研发)是一种能在极低MI(0.05～0.2)条件下改善信噪比的技术,这项技术也是一种多脉冲抵消技术。超声检查时,每个脉冲的功率、振幅都是可变的,低功率脉冲产生线性回声,稍高脉冲功率既从组织中产生线性回声,也从微泡中产生非线性回声,来自两个不同脉冲(放大的低功率脉冲和稍高的脉冲)的线性回声彼此相减,探头仅显示来自微泡的非线性脉冲。功率调制也检测基波的非线性回声,但不具有像反向脉冲那样的分辨率和图像质量。

对比脉冲序列 通过脉冲间相位和振幅检波,联合上述多脉冲技术的对比脉冲序列(德国SIEMENS公司研发)超声显像,能在低MI情况下,加强微泡非线性脉冲的活性,抵消来自组织的线性反应。对比成像能对每个特异性脉冲排序,在极低MI(<0.2)的情况下,以优良的分辨率实时评价LVO和MCE。与二维低MI谐波显像比较,对比脉冲序列成像的优点是有更好的组织抵消和微泡增强对比效果。

谐波成像 心脏组织产生的谐波较微球要小得多。选择性谐波接收器优先于心肌,接收从微球发出的信号(检波),能够充分显示微球在心肌内的灌注。谐波成像近探头处能量低,当声波穿过组织时谐波能量增加。

声波的振幅越大,转换成谐波的能量越多。因为假象的声压水平较低,所以假象产生的谐波较少。来自肺、肋骨和皮肤的反射所含的谐波成分极少,来自组织深部的反射能量更低,如云雾状和杂波反射假像。因此,采用谐波成像技术可以显著提高声学造影的图像质量。

超声造影剂 1968年首次报道,注射含吲哚靛绿(indocyanine)的生理盐水进行心脏声学造影。1984年,Feinstein等[4]率先用声振的方法制作声学造影剂。上述造影剂通过静脉注入进入右房右室,由于气泡直径过大(50～90μm)不能通过肺毛细血管微循环,不能引起左室显影,称为右心造影剂。

20世纪90年代后,由于改变了造影剂中气体的成分,出现了在体循环中能短期存在并能使心肌显影的氟碳造影剂[5-6],被称为左心造影剂。超声微泡造影剂由含惰性气体的内核(如全氟丙烷、六氟化硫)和稳定的外壳(如脂类、白蛋白或聚合物)在声振的情况下制作完成[7]。与生理盐水振荡形成的气泡不同,微泡直径极小(1～8μm),可以通过肺毛细血管进入体循环。目前市场上此类造影剂组成上略有差异,不同国家采用不同的造影剂。第1代造影剂于20世纪末问世,如Levovist、Albunex,具有脂质外壳,内含空气,微泡体积小可通过肺循环,但谐振能力及稳定性差,在体内持续时间短,不能获得满意的心肌显影。第2代造影剂具有高分子氟碳气体内核,比空气溶解度低,具有稳定的脂质或聚合物外壳,在声场中更稳定,并且在循环中持续时间更长[8],如Definity、Optison及Sonovue。第3代造影剂具有靶向作用,在第2代造影剂的基础上,将药物或有治疗作用的复合物黏附于造影剂上,使其携带的基因片段进入靶体用以治疗。

超声造影剂的安全性超声造影剂通过静脉注射约20 s后即可使左侧心腔显影,随后进入冠脉使心肌显影,并在体内循环中持续存在3～5 min,然后破裂降解。一旦微泡被破坏,脂类外壳(如Definity)会通过脂肪酸代谢或通过网状内皮系统代谢,内部的气体则通过肺循环呼出[9]。

超声造影剂对死亡率的影响 2007年,由于在注射Definity 30 min内先后出现了4例死亡病例,FDA对Optison和Definity的使用提出了新的黑框警告和禁忌证,但随后调查人员并未发现死亡与使用超声造影剂之间的确切联系,因此FDA在2008年降低了警告级别。为了消除使用者的疑虑,Lisa等[10]回顾性分析研究证实,在使用或不使用超声造影剂的两组住院患者中,尽管造影剂组患者病情更重,合并症更多,但两组病例24 h内的死亡率无显著差异(造影组0.42%vs.未造影组0.37%,P=0.60)。Michael等[11]得到相同的结论(造影组1.06%vs.未造影组1.08%,P=0.61),还意外发现当校正其他因素后,造影组的死亡率比未造影组低24%。在危重患者(包括心力衰竭、急性心肌梗死、心律失常、呼吸衰竭、肺栓塞、肺气肿及肺动脉高压)中,研究者发现接受超声增强造影患者的死亡率并未增加(OR=1.18,95%CI:0.82～1.71,P=0.37)[12],造影组48 h内的死亡率比未造影组降低28%[13]。根据纳入上千例接受Definity或Optison造影剂的文献报道[14-16],威胁生命的反应罕见(<1/10 000),不应将这种极小概率的威胁视为不做造影的理由,有足够的证据显示造影剂的收益风险比足够高,而且其风险较其他影像学检查常用的造影剂更低。

超声造影剂在心肺相关疾病或肺高压中的安全性 最初的FDA推荐指出,如果患者存在不稳定的心肺相关疾病或肺高压(pulmonary hypertension,PHT),需要在注射造影剂后30 min内监测生命体征和氧饱和度。一个Ⅳ期、开放标签、非随机、多中心研究评价了Definity对右室收缩压正常(RVSP<35 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa,下同)或升高(RVSP>35 mmHg)患者的影响[17]。在30～60 s内缓慢推注Definity (10μL/kg)后10 mL生理盐水冲洗,发现无论右室压正常组还是升高组,造影剂对肺循环和体循环的血液动力学均无显著影响。一项多中心研究纳入1 513例接受Definity造影的受试者[18],平均年龄(69±14)岁,其中55%为男性,包括911例(60%)轻度PHT、515例(34%)中度PHT和87例(6%)重度PHT,结果发现不良事件的发生率极低(0.002%),其中大部分与Definity无关。一项大样本的回顾性研究包括1 900例RVSP≥35 mmHg、414例(7%)≥50 mmHg和118例(2%)≥ 60 mmHg的受试者[19],无论是短期随访(≤72 h)还是长期随访(≤30天),心肌梗死或死亡的发生率均未增加,且造影相关不良反应的发生率与右室压之间并未见关联。因此,2011年FDA对黑框警告进行修订,撤销了对PHT患者需要监测的条款,认为PHT患者行超声造影对评价右室壁的节段运动是有益的,但必须以极慢的速度滴注[20]。

超声造影剂的过敏反应 超声造影的过敏反应发生率约为1/10 000,考虑由微泡外壳而非IgE介导引起[21]。虽然发生率极低,但还是建议建立一套机制来协调超声实验室护士和医师的配合,以便对这些威胁生命的急性反应能早期发现和有效处理。在造影剂使用前,经过心肺复苏培训的人员和所需设备要随时做好准备,每位患者都应被列入急性反应的监测名单。所有的超声实验室都应备有造影剂的过敏测试盒,这些测试盒应和常用的造影材料放在一起。医务人员要对这些测试盒进行维护,每个月要检查测试盒的有效期。一旦发现过敏反应,护士应能针对患者的基本症状进行初步处理,并迅速报告上级医师。支气管痉挛引起的呼吸窘迫是最严重的症状,其他反应还包括休克、荨麻疹、喉头水肿和癫痫发作。

超声造影剂的其他不良反应 背痛是Definity较常见的不良反应,但是这种症状产生的实际原因还在研究中。主流的假设是与补体介导相关的特异性反应,同样的反应也可以发生在其他含有脂质可推注的造影剂。如果在使用造影剂的过程中发生背痛,应该停止注射,并监视生命体征。一般不需要进一步的治疗,多数患者背痛可以在几分钟内自行缓解。造影剂的其他不良反应比较少见,包括头疼、潮红等。这些症状通常在终止造影剂注射后消失。

在卵圆孔未闭和先天性心脏病患者的安全性 FDA规定右至左分流是超声造影剂使用的禁忌证。然而,卵圆孔未闭(patent foramen ovale,PFO)十分常见,发生率为35%[20]。文献复习未能检索到任何因使用超声造影剂增加体循环栓塞危险(包括PFO)的报道[22]。因此,目前不认为通过PFO少量的右至左分流会增加造影剂使用的危险。在纠正或未被纠正的先天性心脏病患者中造影剂可安全用于评价右室和左室节段运动和心肌灌注[23]。

合理造影的关键步骤由于LVO与MCE检查结果与操作者技术水平相关,为了确保造影检查操作规范,减少人为因素差异,提出以下几个要点:(1)在超声仪器设置方面,使用极低MI (<0.2)实时超声造影检查模式,国内外指南均推荐使用心尖四腔心、两腔心和三腔心切面进行观察,因此聚焦点置于二尖瓣环水平(观察心尖部而将聚焦点置于心尖水平除外),适当调节增益,保持图像帧频> 25 Hz。(2)在造影剂方面,为使造影剂中的微泡均匀分布,在注射前需充分震荡,但切忌用力过猛破坏微泡而影响MCE的心肌显像,输注造影剂时不可过快,否则图像容易出现声衰减或声影。(3)在图像采集方面,一般静脉注射后30 s左心室开始显影,仔细观察左心室内及从心尖至基底段心肌造影剂显像是否均匀。如果左心室中段和基底段出现声衰减或声影,可减慢造影剂输入速度,或使用“闪烁(Flash)”破坏微泡而改善情况,如果心尖部产生涡流,可能是MI设置过高或注射造影剂剂量不足,通过调低MI或补充注入造影剂消除涡流。当左心室显像满意且无声衰时采集图像,采集的连续动态图像包括Flash前2个心动周期、随后触发Flash (MI 0.9)及其后15个心动周期的心肌再灌注图像。

结语目前超造影检查仍存在一些缺陷,如在某些节段容易产生伪影,定量分析尚未得到普遍认可等,但随着声学造影剂的不断改进,超声技术的日益发展和计算机图像处理功能的加强,超声造影增强检查具有广阔的发展前景。通过与多种影像学检查手段结合,优势互补,在心血管疾病的诊断、治疗及预后判断中将发挥更大的作用。

参 考 文 献

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