类风湿关节炎用药的“君臣佐使”概念

陈 永(综述) 管剑龙(审校)

(复旦大学附属华东医院免疫风湿科 上海 200040)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种常见的、慢性的自身免疫紊乱性疾病,导致关节的热、肿、痛,最常累及腕关节和手关节,疾病进展可导致关节不可逆的畸形改变,疾病亦可累及身体其他部位,导致红细胞下降[1]、间质性肺炎[2]、动脉粥样硬化[3]等多个器官或系统损害。RA可进展为肢体功能缺失,多种并发症(包括感染)甚至死亡[4]。RA患病率高,治疗费用巨大,具有较高的致残率和致死率。发达国家中0.5%～1%的成年人罹患RA[5],2010年全球约4.9万人死于RA[6]。临床过度治疗及药物不良反应需引起足够的重视。

在临床工作中处理RA患者仅依靠国内外指南不足以个体化解决问题。如何合理选择用药精准治疗,有何指导原则？中医学总结出“医者用药如治国”,安排药物处方的“君臣佐使”地位,可供现代医学借鉴。

“君臣佐使”的概念“君臣佐使”原指君主、臣僚、僚佐、使者四种分工不同的人物,现指中药处方中各味药的不同作用,最早出现于《神农本草经》,此后《黄帝内经》、《用药珍珠囊》、《脾胃论》、《医学启源》、《医学管见》等历代医家文献也有论述,是中医用药处方的基本原则之一。

在中医治疗疾病的处方中,“君”药针对疾病与证候起主要治疗作用的药物,体现了处方的主攻方向,药力居方中之首;“臣”药是辅助君药加强治疗主病和主证的药物;“佐”药的意义一是为佐助药,用于治疗次要兼证的药物,二是为佐制药,用以消除或减缓君药、臣药的毒性或烈性的药物,三是为反佐药,即根据病情需要,使用与君药药性相反而又能在治疗中起相成作用的药物;“使”药是引导诸药达患病脏腑及相关经络、病位的药物,其意义一是引经药,引导方中诸药直达病所的药物,二是调和药,即调和诸药的作用,使其合力祛邪[8-9]。

“君臣佐使”原则在RA用药中的应用改善风湿病情药(disease modifying anti-rheumatic drug,DMARD)能够阻止或延缓关节侵蚀,减缓滑膜炎症,持久改善躯体功能,延缓病情进展[10]。根据2015年美国风湿病协会(ACR) RA治疗指南,无论是早期RA还是确诊RA的患者,无论疾病活动度是低度还是中高度的患者,初治均推荐单个DMARD,DMARD单药治疗复发或失败时采用DMARD联合或酌情加用激素及生物制剂[11]。可见DMARD是RA治疗过程中起主要治疗作用的药物,为“君”药。当DMARD单药或联合用药后RA病情仍有复发时,则推荐使用低剂量糖皮质激素,当RA病情处于中高度活动度,属于难治性RA,可酌情加用生物制剂。可见糖皮质激素和各种生物制剂是在DMARD的基础上加强疾病的控制效果,属于“臣”药。

RA治疗首选的DMARD是甲氨喋呤(methopterin,MTX),其治疗RA的机制已逐渐被揭示,例如MTX可抑制潜在毒性物质(转甲基作用物质)的生成;减少细胞内谷胱甘肽,从而改变细胞氧化还原反应状态并减少巨噬细胞集聚和抑制其功能。MTX可呈剂量依赖性地影响中性粒细胞趋化性[12]。小剂量MTX可以通过抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸的降解升高腺苷水平,发挥抗炎作用。细胞及细胞外腺苷可结合腺苷A2受体,发挥下调TNF-α、 IFN 和 IL-6的作用[13]。可以认为MTX的治疗作用是多个靶点的机制,当然其不良反应也很常见,以抑制叶酸合成最为常见和典型。使用MTX的患者在次晨常规预防性服用叶酸或亚叶酸可有效预防胃肠道不良反应、肝功能损害、贫血或白细胞下降[14-15],因此叶酸是MTX的“佐”药。各种DMARDs及糖皮质激素等产生不良反应时,应停药或佐以药物规避。鉴于各种药物普遍的胃肠道不良反应,以及在RA患者中消化性溃疡(次要兼证之一)发生率是普通人群的2倍[16],推荐常规使用一种护胃药物。

“使”药的概念引入RA现代药物治疗方案中尚无明确的临床用药经验和理论依据,本文暂不探讨。

“君臣佐使”原则的优点

灵活用药 中医对待疾病病程蕴涵丰富的“阴阳论”及“易”(即变化)的认识。对疾病的“辨证论治”贯穿疾病诊治的整个过程。RA患者在关节肿痛发作期加用糖皮质激素,或糖皮质激素在关节腔内注射可通过与单体或二聚体糖皮质激素受体结合,发挥抗炎作用以迅速缓解肿痛症状[17]。在疾病发作期,可以把激素看作“君”药。鉴于RA并发症较多,可累及呼吸、心血管、神经、肝肾和眼等各个系统和器官[5]。在特定时期并发症对机体有更大威胁时,也就是“主症”时,对相应并发症采取的治疗药物成为“君”药,而RA治疗药物为“臣”药。运用“君臣佐使”原则指导患者的药物治疗,可以使用药更加个体化,从而实现精准治疗。

安全用药 服用MTX期间需适量补充叶酸作为“佐”药,服用激素期间应补充钙剂及维生素D作为“佐”药。采用DMARD治疗期间应定期复查血常规和肝肾功能,生物制剂运用期间应预防感染[18],针对出现的各种药物不良反应及时对抗或换药停药。

减少用药 RA属于发病率较高的慢性疾病,加之患者常伴有不同的合并症,临床药物种类繁多。患者可能暴露于过度治疗的风险之中。增加一种化学药物摄入的同时也增加了药物不良反应的风险。当同时服用超过5种以上的药物时,临床医师或药学专家可能难以说明药物在人体内的代谢机制及相互影响机制。我们在临床实践中发现,运用“君臣佐使”原则指导RA及其他疾病用药,不仅不增加药物使用种类,相反常常能够更有效减少用药,促进临床用药安全。

结语对RA发病机制研究的深入,促进了该领域新药的开发,提高了治疗效果。当前的治疗策略便能反映这一进步:RA一经诊断即积极干预,并通过对病情活动度的评估跟进治疗方案以达到临床缓解。在当前的传统药物或者生物制剂运用中仍然存在部分患者治疗失败,可靠的预后判断指标、对治疗反应及不良反应检测仍不充分,持续稳定的缓解尚难以达到,患者常需要长期依赖药物,心血管等系统累及仍面临挑战,RA人群的病死率高于健康人群[4]。所以在临床干预RA工作中,应审慎、全面地了解RA患者个体情况及个体的“整体”观,合理运用循证医学临床治疗指南进行个体化治疗。

传承数千年的中医学形象地将治国、兵法运用于医学指导,形成特色的“君臣佐使”药物配伍原则,这一原则亦可运用于现代医学。本文通过将DMARD比作“君”药,糖皮质激素、生物制剂等比作“臣”药,对抗药物不良反应的药物如叶酸、保护肝胃、钙剂等比作“佐”药,将“君臣佐使”概念应用于RA治疗,可根据患者的不同发病时期及合并症的轻重缓急实现个体化灵活用药,并深化对药物常见不良反应的预防意识及干预意识;合理安排用药,减少药物使用以避免过度治疗。

RA发病机制复杂,临床可选药种类物繁多,本文举例说明了中医概念的西医运用。在根据药物效力效用进行“君臣佐使”的划分、“使”药的现代医学实质及“君臣佐使”原则减少临床用药等方面有待进一步经验累积及临床研究。

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