动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的治疗学进展

郭 慧(综述) 叶志斌(审校)

(复旦大学附属华东医院肾内科 上海 200040)

动脉粥样硬化是引起肾动脉狭窄最常见的病因,国内一项单中心回顾性研究[1]通过对2 047例肾动脉狭窄患者的分析显示:在>40岁的患者中,动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(atherosclerotic renal artery stenosis,ARAS)占所有肾动脉狭窄的94.7%。随着生活方式的提高和人口老龄化的发展,ARAS的发生率有升高趋势,其治疗学也成为研究的热点。20世纪90年代的研究提示介入治疗可有效控制血压以及保护肾功能,然而近年来大型随机对照试验发现介入治疗与药物治疗相比并无显著优势,但也有一些研究发现介入治疗可改善部分高危人群的预后。因此,临床医师该如何权衡利弊,应用药物或重建手段以获得最好的疗效,是目前所面临的重大挑战,本文就有关ARAS的治疗学研究进展作一综述。

药物治疗药物治疗是ARAS的基础,包括降压、调脂、抗凝和防治动脉粥样硬化等。对于合并高血压的ARAS患者,血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin II receptor blockers,ARBs)、钙通道阻滞剂、β肾上腺素受体阻断剂均是Ⅰ级推荐用药[2]。对于合并心血管危险因素的患者,ACEI、ARBs、β肾上腺素受体阻断剂均可降低心血管事件的发病率和病死率[3],其中β受体阻断剂可能会降低肾脏的氧耗从而延缓肾功能的恶化[4]。Hackam等[5]进行的一项队列研究共纳入3 570例ARAS患者,结果显示ACEI/ARBs可降低初级研究终点(全因死亡、心肌梗死或中风)的发生率,降低透析率和因充血性心力衰竭的住院率,但ACEI/ARBs组急性肾损伤的风险增加。在降压过程中肾功能减退常提示进行性肾动脉狭窄,尤其在使用ACEI/ARBs过程中要严密监测肾功能。此外,一项回顾性、观察性研究[6]将104例ARAS患者分为实验组和对照组,平均随访24个月,结果显示:他汀类药物可延缓肾功能恶化并降低全因死亡率。抗血小板药物可有效预防远期心、肾事件的发生,因此无禁忌证者应长期服用抗血小板药物。

介入治疗介入治疗包括经皮肾血管成形术(percutaneous renal angioplasty,PTRA)和支架置入术。PTRA对开口病变效果很差,仅对非肾门区狭窄病例疗效较满意,再狭窄发生率为10%～30%。近年来,支架置入术在ARAS治疗中的作用越来越受到人们的关注,其在控制血压、改善肾功能、降低心血管事件等方面是否优于药物治疗成为专家们争议的热点。

既往有不少研究认为介入治疗有助于ARAS患者血压的控制以及改善预后,但目前的一些大型临床试验认为介入治疗并不优于药物治疗。ASTRAL试验[7]是一项前瞻性临床试验,研究者将至少有一侧肾动脉狭窄且考虑可能从介入治疗中获益的806例ARAS患者随机分为支架+药物组(n=403)和单纯药物组(n=403),随访5年后,两组的平均血压、肌酐清除率、心肾事件发病率和死亡率均无显著差异;但在随访过程中,支架+药物组中23例患者出现了支架相关性并发症,包括肾动脉穿孔、肾动脉阻塞、股动脉瘤形成及胆固醇栓塞所导致的坏疽和截肢等。

近年来,不断有得益于介入治疗的个案报道。Navaravong等[11]报道过1例急性肾动脉闭塞患者,表现为慢性肾功能不全基础上急性肾损伤合并新发心力衰竭,肾动脉介入治疗后,心衰症状及肾功能显著改善。Wilkinson等[12]报道1例慢性肾功能不全合并心源性休克的患者在双侧肾动脉支架置入术后,左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)由20%恢复至40%,血清肌酐由309 μmol/L降至211 μmol/L,从而避免了持续性血液透析。Yildiz等[13]为了评估双侧支架置入术对ARAS患者肾功能和血压的影响,对连续5例患者[平均年龄(64.8±9.7)岁,4男1女]进行随访,观察术前和术后4个月时患者的血压、服用的降压药物数量和肾功能改变,结果显示术后收缩压和舒张压显著降低,服用的降压药数量显著减少,eGFR与术前相比无显著差异。

ARAS患者血管重建后,多数肾功能并不能恢复,或者顽固性高血压亦未得到改善。目前有大量的研究来探讨对介入治疗的预后有预测价值的临床指标。Murphy等[14]用CORAL 研究中947例患者的资料,分析基础肾动脉狭窄程度、收缩压、跨病灶压力梯度(收缩期峰值和平均值)是否对支架置入术后的主要观察终点产生影响,结果显示:对不同狭窄程度、收缩压、跨病灶压力梯度的肾动脉狭窄患者,肾动脉支架治疗组均不优于单纯药物治疗组。Murphy等[15]根据CORAL研究中826例患者的基础尿白蛋白/肌酐比值进行分层分析,观察其对5年后主要观察终点的影响,发现当基础尿白蛋白/肌酐≤22.5 mg/g时,支架+药物组的生存率高于单纯药物组,这表明基础蛋白尿可能与支架置入术的预后相关。Silva等[16]研究发现,合并高血压的肾动脉狭窄患者,血清基础脑钠尿肽(brain natriuretic peptide,BNP)>80 pg/mL可预测支架置入术的降压效果。Martinelli等[17]认为术前肾动脉血管阻力指数≤0.75时支架置入可使肾功能得到改善。增强磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可测定肾脏血流量、血容量、摄取分数和eGFR等指标,研究证明当术前测量的肾脏摄取分数低、血容量高、小管转运时间长和eGFR低时,肾动脉狭窄者经介入治疗后肾功能可得到改善,尤其是术前肾脏血容量分数高以及摄取分数低者,介入后疗效可能最佳[18]。血氧水平依赖磁共振成像术(blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging,BOLD-MRI)可评估肾组织的氧合程度,BOLD-MRI基线R2值与肾图测定的eGFR比值越高,介入治疗对改善肾功能的疗效越好[19]。因此借助MRI可预测和评估ARAS患者血管重建术后的疗效。PET-CT可区分组织处于休眠状态还是已失去生存力,目前已被用于冠心病患者的评估,由于缺氧标记物部分从肾脏排泄,故对肾脏的评估或许更有意义[20]。虽然理论上PET-CT可预测ARAS患者行血管重建术的疗效,但目前还需进一步研究证实。

UK的一项单中心前瞻性纵向观察性研究[23]共纳入611例狭窄>50%的ARAS患者,其中152例合并心力衰竭,终点是全因死亡或因心力衰竭住院,结果提示介入治疗可大幅减少心力衰竭患者的全因死亡率和因心衰住院的次数。而对CORAL试验的931例患者中有充血性心衰病史者进行分析[24],比较两组复合事件发生率、因充血性心力衰竭住院以及心血管死亡事件,结果均无显著差异,随访2年后,两组的收缩压、eGFR亦无差异。van den Berg等[25]收集有关论文25篇,包括79例肾动脉狭窄合并突发肺水肿患者,7篇共94例合并充血性心衰和肾功能不全患者,观察介入治疗的疗效,其中76%的患者在血管成形术后无突发肺水肿复发,复发者均与肾动脉再狭窄或心律失常有关。合并充血性心衰和肾功能不全组所有患者心衰症状均改善(根据NYHA分级评估),因此认为,对合并一过性肺水肿或充血性心衰和肾功能不全的ARAS患者,推荐血管成形术。Khangura等[26]回顾性研究了2004—2012年间梅奥临床中心所有ARAS患者,若其射血分数大于50%,则纳入观察,研究目的是比较合并或不合并冠状动脉疾病对肾动脉支架置入疗效的影响,结果发现两组肾动脉狭窄程度相似,合并冠心病组患者中,糖尿病、外周血管疾病、脑血管疾病和基础肾功能差所占比例较高,发展至ESRD的比例在合并冠心病组较高(11%vs.2%,P=0.05);血管重建术后肾功能恶化占15%,而不合并冠心病组为2%(P=0.01)。在校正了性别、基础血压、肾功能、糖尿病、胆固醇水平和用药等因素后,上述差异仍有统计学意义。

对于具体患者来说,预测、确定ARAS的自然病程有助于判断血管重建术还是药物治疗对其更为合适。对14 000例疑似主动脉或肾动脉狭窄者,在冠脉造影同时行主动脉造影,1 189例进行了至少两次造影。结果显示,在第1次造影后1年,6%的ARAS有进展,6年后达28%。Caps用多普勒超声前瞻性研究了ARAS的进展情况,对170例患者的295支肾动脉进行了随访,3年和5年后分别有35%和51%的肾动脉病灶进展。按第1次检查时的肾动脉狭窄情况分别观察,发现原先肾动脉无狭窄、狭窄小于60%及狭窄超过60%的肾动脉,其3年的累计病灶进展率分别为18%、28%和49%。这295支肾动脉中,9支在3年后完全堵塞,其中7支原先狭窄超过60%。值得注意的是,临床事件(如肾功能改变或血压升高)与血管病变进展之间的关系可能不大,绝大多数药物治疗研究中的患者虽血管病变进展明显,但肾功能变化轻微。

其他治疗措施实验性猪肾动脉狭窄模型研究[27]发现,在血管成形术后经静脉给予间充质干细胞,可抑制肾脏炎症、纤维化、氧化应激,改善微循环和肾脏的血流动力学,从而促进肾脏修复。Oliveira-sales等[28]研究也发现间充质干细胞可抑制肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)的激活、改善狭窄侧肾血流量及eGFR、提高健侧肾脏的排钠能力和抑制炎症反应,从而保护健侧肾脏功能。内皮素-1受体拮抗剂也有助于延缓肾功能的恶化[29]。

结语ARAS只是全身血管硬化的一部分,其主要死因是心血管疾病,如充血性心衰、中风和心梗。目前普遍认为药物治疗是基础,而介入治疗仍有争议,一系列大型临床试验并未证实介入治疗能使患者获益,但也不乏有研究和个案报道肯定介入治疗的疗效,如改善伴发急性肾损伤患者的肾功能、降低一过性肺水肿患者的死亡风险、有效控制顽固性高血压、改善心衰症状及降低心衰患者的全因死亡率和因心衰住院的次数等。一些实验室或影像学指标可能有助于指导治疗方式的选择,基础尿白蛋白/肌酐≤22.5 mg/g、基础BNP>80 pg/mL、术前肾动脉血管阻力指数≤0.75、增强MRI或可预测介入治疗的疗效。在决定治疗方案时应考虑到这些因素并结合具体情况,充分评估患者的全身状况和介入治疗风险,从而制定最适合患者的个体化方案。

参 考 文 献

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