黄 彬 ,白雪松 ,彭 军 ,2,林久茂 ,2
(1.福建中医药大学中西医结合研究院,福建 福州350122;2.福建省中西医结合老年性疾病重点实验室,福建 福州 350122)
厦门中药厂生产的八宝丹(Babao Dan,BBD)是国家中药保护品种,其成分包含天然牛黄、天然麝香、蛇胆、羚羊角、珍珠、三七和其他两种尚未公开的组分,是国家食品药品监督管理总局(CFDA)规定允许使用天然麝香入药的8个中成药之一,具有清利湿热、活血解毒、去黄止痛之效。目前八宝丹被广泛应用于肿瘤、肝胆疾病、炎症疾病、免疫系统疾病、血液病及中医热证等方面的治疗。近年来,八宝丹的基础和临床研究取得了一定的成果,除自身所具有的疗效之外,其作为辅助用药减少化疗不良反应,提升术后患者体能状况,促进患者术后康复等优点也逐渐被发现,药效机制也部分被揭示。现对八宝丹在基础及临床应用中的研究进展综述如下。
八宝丹的组分中以天然牛黄作为君药,其含胆红素、胆甾醇、胆汁酸及胆汁酸盐等有效成分,具有开窍豁痰、清热解毒、凉肝熄风定惊之效,能显著降低肝炎患者的谷丙转氨酶 (ALT),促进胆汁分泌,扩张毛细胆管,松弛总胆管括约肌,促进肝炎恢复,在治疗热病神昏、惊厥抽搐等方面有突出疗效;蛇胆作为臣药,主要成分为牛黄胆酸,具有清热解毒、清肝利胆、祛风湿的作用,可促进胆汁分泌,溶解胆结石,对急性风湿性关节炎、肺热咳嗽等患者疗效显著;羚羊角清肝明目、散血解毒、上清下泻、熄风安魂,具有抗病毒及增强免疫的效果,对高烧惊痢、子痫抽搐等疾病有较好疗效;珍珠镇心安神、生肌解毒、清肝明目,主治惊悸失眠、惊风癫瘸;三七清热利湿、散瘀止血、消肿止痛,其有效成分总皂苷,可清除自由基,保护肝细胞,起到退黄的效果;天然麝香是我国四大名贵药材之一,具有回苏醒脑、通经活血之功,主要成分为麝香酮,具有抗炎、提高肝酶活性、改善肝脏微循环的作用,临床上主治中风偏瘫、神志昏迷等。
李洋等[1]利用超高效液相色谱-电喷雾串联四级杆飞行时间质谱(UHPLC-A-TOF/MS)分析技术对八宝丹中的化学成分进行全面分析鉴别,共鉴别出化学成分78个,包括34个皂苷类成分、10个胆汁酸、15个氨基酸和2个大分子环酮类成分,其中皂苷类成分主要来自三七,胆汁酸类主要来自牛黄和蛇胆,氨基酸主要来源于灵芝和羚羊角,大分子环酮类主要来自麝香。三七皂苷类成分的功效是活血祛瘀、通脉活络;胆汁酸类成分可促消化、利胆;已鉴别出的缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸等为人体必需氨基酸,半必需氨基酸精氨酸能够治疗梗阻性黄疸等疾病,组氨酸能够治疗心脏病、贫血、风湿性关节炎等;而麝香中提取物具有增强β-肾上腺素的性质。该研究阐明了八宝丹的化学物质基础,为八宝丹的质量控制及药理机制研究奠定了基础。
天然牛黄作为八宝丹的君药,其品质直接影响到药物药效。因天然牛黄的胆红素含量、组成及疗效与人工牛黄有明显差别,故在制剂和储存过程中需保证药品胆红素稳定,从而保证药物功效。厦门中药厂研究发现八宝丹中胆红素在453 nm处有最大吸收峰,并以醋酸-氯(1∶4)作为测定八宝丹胆红素含量的溶媒,测量结果重复性好,能够提升样品在测量过程中的稳定性[2]。 陈晓琳[3]利用比色法定量以初均速法进行加速破坏实验,测定八宝丹胶囊室温下的存储时间为4.34年。
3.1 辅助治疗肿瘤,促进术后康复 使用化疗药物治疗肿瘤的同时往往会损伤机体正常细胞,化疗引起的骨髓抑制、胃肠道损伤、肝肾功能损伤都是影响化疗能否继续开展,阻碍患者术后康复的重要因素。
朱宪军[4]、耿冬梅[5]、陈妙爱[6]等观察八宝丹配合化疗药物治疗肺癌、食道癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等癌症的效果,发现八宝丹治疗组患者的发热、恶心、呕吐、骨髓抑制反应发生率及严重程度明显低于单纯化疗对照组(P<0.05),且八宝丹治疗组患者肝功能、外周血白细胞、血小板水平等指标明显好转;利用八宝丹辅助治疗多类癌症患者,可明显改善患者术后生活质量、体能状况,降低化疗不良反应发生率,促进患者术后康复,帮助延长患者生存时间。
石泓哲等[7]观察八宝丹辅助羟基喜树碱(HCPT)膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效,肿瘤切除后1周以HCPT膀胱内灌注,同时口服八宝丹胶囊,结果发现八宝丹可以辅助HCPT膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发,并降低化疗药物膀胱灌注所导致的不良反应(如化学性膀胱炎及尿道炎)的发生,促进患者术后康复,回归健康生活状态。
肝动脉化疗栓塞术(TACE)是治疗肝癌的有效手段,但是随着介入次数的增加,肝功能的损伤随之加重,患者出现发热、疼痛、恶心、呕吐等并发症,严重影响患者术后康复和健康状态。崔洪章等[8]利用八宝丹治疗TACE术后肝癌患者,结果显示,八宝丹可显著减轻TACE对肝功能的损伤,术后ALT、AST、γ-GT、TBIL 等肝功能指标未明显上升,显著改善因TACE术治疗所导致的肝功能损伤、发热、疼痛、恶心等指标。冯正权等[9]利用八宝丹配合介入疗法治疗热毒血瘀型原发性肝癌,发现八宝丹治疗组患者证候改善效果较单纯介入治疗组明显提高(证候稳定改善率85%vs 55%),腹痛、呕吐、发热等并发症减少,肝功能损害发生率明显降低,患者术后康复状态良好,1年生存率显著提高(61.8%vs 48.3%,P<0.05)。 叶书林等[10]研究发现,八宝丹联合鸦胆子油乳治疗原发性肝癌的方式能使ALT、AST、TBIL、AFP等肝功能指标明显改善,减轻介入术后的不良反应,提高患者KPS功能状态,改善心理功能,提升生活质量,降低化疗毒副作用,促进患者康复。上述研究均表明八宝丹可以明显地减轻介入疗法治疗肝癌所导致的术后并发症,具有保护肝功能,提高治疗顺应性,促进患者术后康复,延长患者的生存时间的功能,对肝癌的辅助治疗效果显著。
3.2 抑制肿瘤细胞增殖迁移,提升化疗药物敏感性 李润等[11]利用动物实验验证八宝丹的抑癌作用和对化疗药物的减毒作用,结果发现八宝丹对肝癌细胞Heps的小鼠皮下移植瘤生长的抑制作用非常明显,但对S180肉瘤、U14宫颈癌、Lewis肺癌肿瘤的抑制作用不明显。同时,他们研究发现八宝丹对环磷酰胺致小鼠外周血白细胞数减少及骨髓有核细胞数减少有非常显著的保护作用,对化疗药物顺铂导致的家鸽呕吐也有一定的止呕镇吐作用。该研究结果提示,八宝丹对肝癌可能有一定的抑癌作用,同时能够对化疗药物有相对显著的减毒效果。
成瑜[12]利用八宝丹、顺铂联合处理人肺癌A549和SPCA-1细胞系,发现八宝丹与顺铂联合处理后的肿瘤细胞与单独使用顺铂组相比,细胞促凋亡因子Bax蛋白表达明显提高,细胞凋亡数量明显增加,细胞迁移数量进一步降低。该结果提示八宝丹可以增强顺铂化疗敏感性,提高顺铂的化疗效果。
髓系抑制性细胞(MDSC细胞)能够抑制机体免疫,为肿瘤细胞的存活、增殖、逃避机体免疫系统监控创造条件。吴皓等[13]对比八宝丹和吉西他滨对结肠癌细胞C26荷瘤小鼠的抑瘤作用,以及它们对荷瘤小鼠MDSC细胞的影响,发现八宝丹对荷瘤小鼠的肿瘤生长有一定的抑制作用,抑瘤率达30.43%。同时八宝丹能显著减低外周血、脾脏和骨髓中的MDSC细胞比例,尤其是对骨髓中的MDSC细胞的抑制作用明显优于吉西他滨(P<0.05)。
周忠和王和鸣[14]利用八宝丹处理骨肉瘤 U-2OS细胞,实验结果表明八宝丹可抑制骨肉瘤U-2OS细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡,并且推测其诱导细胞凋亡的作用机制可能与调控凋亡相关基因Survivin、Bcl-2 和 Bax 有关。 陈鹏等[15]研究发现八宝丹可抑制MG63细胞增殖和克隆形成能力,且具有一定的浓度依赖性。
上述研究结果表明,八宝丹具有一定的抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡的作用,且该作用对肿瘤类别及肿瘤细胞类型具有一定特异性。但当前对八宝丹所能够有效抑制的肿瘤细胞类别及其抑瘤机制并未阐明,针对同类肿瘤细胞的机制研究实验结果并非完全一致,因此需要后期开展进一步研究。
4.1 肝炎 黄疸性肝炎的发生主要是因肝炎病毒侵犯肝细胞,损害肝功能,导致胆红素代谢功能异常并在体内淤积,其对人体具有严重危害,且具有极高传染性。有临床研究报道八宝丹对于临床上治疗黄疸性肝炎、慢性重症肝炎等有显著疗效。崔学军、李焕杰等[16-18]开展八宝丹对黄疸性肝炎的临床疗效研究,结果显示八宝丹对黄疸性肝炎有显著疗效,在降酶及改善症状方面与苦黄颗粒和苦黄注射液类似,不良反应少,并建议将八宝丹作为治疗病毒性肝炎的一线药物推广使用。研究发现在西医常规治疗基础上加服八宝丹治疗黄疸性肝炎,其总有效率均高于单纯西医治疗组(P<0.01),且各项指标的改善均明显优于常规治疗组(P<0.01)[19-23]。 针对慢性重症肝炎患者,在西医常规治疗的基础上辅以八宝丹治疗,八宝丹联合治疗组的总有效率明显高于单纯西医治疗的对照组(P<0.05),且患者的临床症状、体征及肝功能指标明显改善,促进了患者的康复进程,减少了患者的不良反应[24-27]。
4.2 胆囊炎 慢性胆囊炎属中医“黄疸”“胆胀”“胁痛”“痞满”等范畴,治疗方法以清热利湿、活血解毒为主。程小彬和邵凤珍[28]筛选出51例慢性胆囊炎患者,其中治疗组予八宝丹治疗,对照组予胆舒胶囊治疗,结果显示八宝丹治疗组的总有效率明显高于胆舒胶囊治疗组(P<0.05),提示八宝丹可以作为治疗胆系感染类疾病药物,对慢性胆囊炎患者的康复作用优势明显。
4.3 前列腺炎 慢性前列腺炎属中医“精浊”“劳淋”“膏淋”等范畴,由湿热瘀阻所致。慢性非细菌性前列腺炎并非真正意义上的无菌性炎症,是由传统培养方法难以发现的细菌感染所致,使用抗生素并结合中药治疗是当前常见的治疗方法。黄书堤等[29]研究发现八宝丹单独治疗慢性非细菌性前列腺炎的总有效率达67.9%,略高于单独服用左氧氟沙星治疗;八宝丹和左氧氟沙星联合治疗可使总有效率显著提高,达到81.8%,该结果提示八宝丹可作为治疗慢性前列腺炎的药物,其长期单独服用或与西药联合服用,可以减少西药用量,降低西药导致的药物副反应,促进患者康复。
肝纤维化是肝组织内细胞外基质成分过度增生与异常沉积所致,在慢性肝脏疾病中常见。研究已发现八宝丹对抗肝纤维化作用包括肝硬化有明显疗效。姜娜等[30]以抗肝纤维化有效中药扶正化瘀胶囊组作为阳性对照组,观察八宝丹胶囊对大鼠肝纤维化的干预作用,结果发现高、中剂量八宝丹组和扶正化瘀组较模型组肝组织胶原沉积明显减轻(P<0.05),扶正化瘀组与八宝丹高剂量组比较无显著性差异(P>0.05)。提示高剂量八宝丹对二甲基亚硝酸诱导的大鼠肝纤维化有较好的干预作用,其疗效可与扶正化瘀组胶囊相比,说明八宝丹有可能作为治疗肝纤维化的备选药物。
6.1 免疫性疾病 中医认为,湿热毒瘀是结节性红斑的病机关键,从“瘀”论治是治疗该病的基本大法。刘维[31]在清热凉血、利湿解毒、通络止痛的内服方基础上加用八宝丹,使清热解毒之力更强,显著提高结节性红斑的治疗疗效。干燥综合征属中医“燥痹”范畴,是一个主要发生于外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病,其中阴虚热毒证患者数量超过25%,刘维应用清热解毒、滋阴润燥的方药,再加以八宝丹,清热解毒效力更强,在临床应用中效果良好[32]。
6.2 祛斑 黄褐斑是面部黑变病的一种,也称为肝斑。宋秋荷等[33]在临床上选取23例女性特发性黄褐斑患者,采用口服八宝丹胶囊,每天口服3次,每次2粒,疗程为4周,中途持续服用,结果显示,19例患者得到基本控制,有效率为87%。
6.3 血液病 岭南地区长期湿热的气候环境导致当地居民多为湿困脾胃的体质,易形成湿热病邪引起湿热、温热夹湿的病证。充分考虑患者湿热的居住环境,梁冰等[34]在治疗此类血液病患者时,给予益气养血、填精益髓、健脾补肾等内服汤剂,并辅以清利湿热、活血解毒的八宝丹,使药物疗效明显提高,可谓“增效减毒”。新型布尼亚病毒病是以发热伴血小板减少为主要表现的感染性疾病,中老年人群为易感人群,通过服用八宝丹治疗已经确诊感染新型布尼亚病毒病的5例老年患者,进行退热,治愈3例,病人多在1~2周体温恢复及症状好转,2~3周痊愈出院,取得较好的疗效[35]。
6.4 肛瘘 肛瘘是肛肠科常见疾病,目前西医无针对性的特效药,只能依靠手术进行治疗。杜佳琦等[36]应用八宝丹治疗无法进行手术的肛瘘患者,结果显示其疗效优于服用可乐必妥的对照组,表明口服八宝丹可用于临床治疗无法接受手术的肛瘘患者,帮助其康复。
经典名药八宝丹作为国家保密配方,具有清利湿热、活血解毒、去黄止痛的功效,临床已被应用于治疗肝胆疾病和肿瘤,在炎症、免疫系统疾病和血液病等方面也逐渐涉及。八宝丹应用方法因病而异,可单独使用,也可配合其他常规药物或手术发挥协同治疗作用,并减少术后不良反应,促进患者术后康复,改善健康状态。实验研究表明,八宝丹具有细胞类别依赖性的抑制肿瘤细胞增殖、迁移的能力,但部分结果显示八宝丹针对同一类别肿瘤的动物实验和细胞实验效果不一致,因此八宝丹的抑瘤效果及机制有待进一步明确。当前,八宝丹的研究已经取得一定进展,但八宝丹治疗肿瘤、炎症、减少药物毒副反应、促进术后康复的作用机理研究仍显薄弱,治疗临床疾病的应用领域有待进一步系统深入研究。
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