重复经颅磁刺激治疗卒中后失语症的临床应用进展及机制

戴燕红，王 红

（暨南大学附属第一医院，广东 广州 510630）

失语症是脑部器质性病变导致大脑语言区及其相关区域受损，直接破坏语言网络结构，最终表现为听、说、读、写等不同程度的障碍［1-2］。近年来，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为新近发展的一种无痛、无创、简单快捷的非侵入性神经电生理治疗技术，已经迅速成为康复领域里的研究热点［3］。越来越多的研究证实重复性经颅磁刺激是治疗卒中后失语症的有效辅助治疗手段［4］。本文就国内外rTMS治疗脑卒中后失语症的研究现状及其可能作用机制展开综述，为临床提供参考。

1 rTMS的概念、原理

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）的诞生是前人科学实验的积累，是电磁学和医学电生理学的交叉结合，是20世纪后期医工结合的典范。它是利用脉冲磁场作用于中枢神经系统（主要是大脑），改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动，从而引起一系列生理生化反应的神经刺激技术。根据TMS刺激脉冲形式不同，可以将TMS分为以下几种刺激模式：单脉冲 TMS（single TMS，sTMS）、双脉冲 TMS（double-pulse TMS，pTMS）、rTMS 以及爆发性 θ 波刺激（theta burst stimulation，TBS）。 其中，rTMS是指在同一个刺激部位上给予规律重复的低频或高频刺激，这种重复性刺激可以使更多的神经元得到兴奋，生物效应持续时间更长。低频TMS是指频率≤1 Hz的磁刺激，可以使大脑皮质兴奋性下降；高频TMS则是指频率＞1 Hz的磁刺激，可以使大脑皮质的兴奋性增加［5-6］。

卒中后失语症的常用治疗方法有：言语训练、药物、高压氧、rTMS、针灸等。由于rTMS可以无衰减地透过颅骨，使大脑皮层得以兴奋或者抑制，从而引起大脑功能网络发生重组，现已用于失语症的治疗，而且临床效果也得到越来越多国内外研究者的认可。

2 rTMS治疗脑卒中后失语的临床应用

2.1 高频 rTMS 2005年 Winhuise等［7］对亚急性期左侧脑梗死后失语症患者的右侧额下回予4 Hz高频rTMS治疗，研究结果提示：接受高频rTMS治疗的患者右侧额下回脑区呈现高度激活，而在进行相关语言任务评估时，这些患者的语言能力比未接受高频rTMS治疗的失语症患者低。而在随后的研究中，Szaflarski等［8］对 8例慢性失语症患者的左侧语言区采用iTBS刺激模式，每周5 d的高频（50 Hz）rTMS治疗，语言功能得到恢复。上述研究结果提示高频rTMS刺激非优势半球不利于言语功能的恢复，相反，当高频rTMS刺激优势半球时可能促进病灶周围残存的脑区发生脑功能重组，从而使言语能力得到改善，这个观点在当时一度得到广泛认同。然而，近年来有研究发现当患者病灶面积较大时，高频rTMS刺激非优势半球则是改善卒中后失语症患者语言能力的有效治疗方案。国内有学者报道利用10 Hz rTMS刺激右侧额下回治疗1例左侧大面积梗死后失语症患者，发现此患者的AQ评分均比治疗前提高［9］。国外研究中选取5名左侧大脑半球大面积脑梗死后遗症期失语症患者，每一位患者按随机先后进行右侧额下回高频（10 Hz）、低频（1 Hz）、假刺激3种刺激模式，每两种刺激模式间隔6 d，每次rTMS治疗前后均立刻执行图片命名任务检查，结果发现行高频rTMS治疗后的命名能力比低频及假刺激治疗改善得更为明显［10］。笔者认为此研究虽在同一患者身上分别进行兴奋性、抑制性和假刺激后不同疗效的比较，进一步更加严谨地证实当左侧半球病灶面积较大、损伤较重时，无法进行病灶周围脑区的功能重塑，只能靠高频rTMS兴奋右侧大脑半球，促进患者的语言功能的恢复。但是，研究采用的是刺激深度更深、范围更广的H线圈，与临床上常用的8字线圈的研究结果可能存在差异，同时样本量过小，研究结果仍不能得到完全信服。国外有学者对左侧大脑半球进行iTBS治疗，右侧大脑半球进行cTBS治疗，观察发现患者介词短语、词汇记忆等语言功能的提高［11］。笔者认为，关于TBS模式磁刺激的报道较少，其中具体机制尚待进一步探索。另外，由于高频刺激可使大脑皮层兴奋，可能有诱发癫痫发作的风险，因此，高频rTMS在卒中后失语的具体治疗效果及安全性仍值得我们进一步探讨。

2.2 低频rTMS 陈芳等［12］选取24例急性期左侧脑梗死运动性失语症患者进行右侧语言区10次低频（1 Hz）rTMS治疗，分别在治疗前、治疗后2周、治疗后2个月、治疗后6个月进行语言功能评估，研究表明患者经rTMS治疗后的语言功能改善程度比未经rTMS治疗的对照组高，并且随着时间的推移，rTMS治疗组的ABC评分值总体呈逐渐升高趋势。有学者则根据患者失语症类型的不同而选取右侧大脑半球相应的语言区作为刺激中心点，也得到相似的结果［13］。上述研究结果表明，在患者疾病早期介入rTMS治疗，能取得较好的临床效果。

而在亚急性期，国外有学者做了相似的研究，Castel-Lacanal等［14］小样本未设置对照组发现rTMS对亚急性期左侧脑梗死后非流利型失语症患者也具有较好的治疗效果，表明rTMS治疗脑卒中后失语症可能存在远期效应，疗效可维持数月，但是对疗效的观察只是单纯采用临床广泛应用的评估量表进行行为学指标的评估，未能更形象、生动地展现rTMS治疗失语症的动态变化，且未设置假刺激对照组，实验设计缺乏严谨性。因此，Weiduschat等［15］采用随机、对照、双盲的研究方法将10例亚急性期脑卒中后非流利性失语症患者分为真刺激治疗组（6例）和假刺激对照组（4例），真刺激治疗组刺激右侧额下回三角部，假刺激对照组刺激头顶部无相关脑区。结果发现真刺激治疗组治疗后语言能力较治疗前显著提高，而假刺激对照组未见明显改善。同时，通过正电子发射断层显像术（positron emission computed tomography，PET）检查发现，假刺激对照组在执行语言任务时，大脑代谢活动往右侧大脑半球转移，而真刺激治疗组则未发现此现象。研究者分析可能是因为rTMS抑制右侧大脑半球的异常兴奋性，使双侧大脑半球重新达到相互平衡的状态，从而促进失语症的恢复。

然而，一般认为在卒中后3个月内患者可能存在自发性神经重塑和大脑功能重组，使语言功能有自愈的趋势；而在发病3个月后，患者的这种自发性恢复进入平台期［16］。因此，为了进一步证实语言功能的改善归因于rTMS的治疗，临床上更多的将研究目标集中在发病3个月后的患者。程亦男等［17］纳入卒中后3～6个月的非流利性失语症患者10例，采用自身前后对照的研究方法，患者在接受低频rTMS治疗比常规语言治疗的视图命名正确率及反应时间均有提高。Tsai等［18］选取56名脑卒中至少3个月之上的非流利性失语症患者进行低频rTMS治疗，亦得到同样的结果。另外，该研究者认为阈值越低的患者经低频rTMS抑制治疗后，语言功能可能恢复得越好，获益更大，但具体机制仍需进一步探索。Barwood等［19］追溯病程2～6年患者的rTMS治疗情况，其综合语言能力亦得到提高。

上述研究表明，在失语症的急性期、亚急性期、慢性期，rTMS低频刺激非优势半球均能促进语言恢复，进一步证实低频rTMS是治疗卒中后失语症的一种积极有效的手段。低频rTMS在脑卒中后失语症中的应用较广泛，可能的原因是低频rTMS没有严重的副作用，且患者的耐受性较高［20］。临床上大部分研究工作者选取的研究对象为非流利性失语症患者，在未来的发展中，我们应该同时对其他类型的失语症患者展开研究。另外，rTMS治疗的各种参数，如不同的刺激强度、治疗时间的长短、刺激的个数等都可能对实验结果产生不同的影响，然而国际上尚无统一的治疗参数标准，在今后需更多的研究进一步探索。

2.3 高频rTMS结合低频rTMS 临床上大部分研究都集中在单侧刺激，然而不同频率的双侧刺激对卒中后失语症的恢复期是起有利还是阻碍作用？有学者将高频rTMS与低频rTMS结合观察双侧刺激对患者语言功能的影响，对照组予单纯语言训练治疗，实验组在语言治疗的基础上，先行右侧大脑Broca区低频性刺激（1 Hz），再予左侧大脑Broca区高频性刺激（20 Hz），发现治疗后实验组较对照组显著改善患者语言能力［21］。笔者认为此研究未设置单侧刺激对照组，因而未能充分说明实验组患者的语言功能恢复是由于单纯的右侧低频或者左侧高频刺激的作用，还是低频结合高频刺激引起的。在随后的研究中，国内有学者将患者分为单纯语言训练组、低频组（语言训练＋右侧低频rTMS）、高频组（语言训练＋左侧高频rTMS）、低频＋高频组（语言训练＋左侧高频rTMS＋右侧低频rTMS），研究结果显示：语言治疗联合rTMS治疗失语症的效果更好。但是低频组、高频组、低频＋高频组3组之间无统计学意义，说明单侧刺激与双侧刺激治疗失语症的疗效无明显差异。研究者推测其可能原因在于样本量过少，且未对失语症类型进行分类［22］。笔者认为，高频结合低频的双侧刺激模式的研究较少，确切的疗效仍需更多的实验加以证实。当进行双侧半球刺激时，高频与低频的刺激顺序是否会对研究结果产生不同的效果，目前尚未见相关报道。

3 rTMS治疗卒中后失语症的可能机制

失语症是一种获得性语言障碍的总称，我们认为控制语言中枢的脑区位于左侧大脑半球，即是优势半球，当左侧大脑半球发生病变后，语言能力将会受损，从而导致失语症的发生。但目前左右侧大脑半球在语言恢复的过程到底扮演什么角色，仍是争论的热点。下面将分别从左右侧大脑半球在失语症恢复中的不同作用及rTMS的作用机制展开阐述。

3.1 左侧大脑半球

3.1.1 代偿作用 在左半球语言区损伤后，可发现病灶周围区出现语言任务的激活，而脑卒中后失语症患者的语言功能的恢复正是通过这些病灶区周围残存的细胞激活来完成［21］。而在动物皮质可塑性的研究亦发现，在进行持续的特定任务刺激时，病灶周围区的皮层网络起重要作用［23］。 Winhuisen等［7］对9例患者进行脑血流检查后认为，优势半球的功能网络重组更能促进患者语言能力的提高。因此，当左侧大脑半球受损的情况下，主要依靠损伤周围区的重塑和功能重建，以促进语言功能的康复。

3.1.2 阻碍作用 Parkinson等［24］对 15例左半球脑梗死失语患者进行言语治疗，结果表明，左侧半球受损面积越大的患者，在进行言语训练后语言综合能力提高越明显。有学者认为，左侧大脑半球可能存在抑制语言恢复的结构，从而阻碍语言的康复［25］。因此，笔者认为，当失语症患者左侧半球受损面积越大时，抑制语言恢复的结构就遭到更严重的破坏，因而失语症患者的语言能力在经过治疗后，越能得到明显提高。

3.2 右侧大脑半球

3.2.1 代偿作用 有研究发现某些患者在切除左侧大脑半球后，语言能力得到提高［26］。在一项脑血流的研究中，失语症患者在执行相关的语言任务时发现，右侧辅助运动区的激活程度明显高于左侧大脑半球，而与正常健康成年人相比，失语症患者右侧激活更为明显［27］。笔者认为右侧大脑半球可能有语言处理的能力，当左侧半球受损后，右侧大脑半球长期处于被左侧半球经胼胝体抑制的状态得到释放，从而促进语言功能的恢复。

3.2.2 阻碍作用 当左侧大脑半球受损后，右半球的过渡激活导致失语症患者的命名能力下降［28］。另一项临床研究在对5例慢性期失语症患者进行词汇命名的核磁共振检查后发现，4例能够完成词汇命名的轻—中度失语症患者的左侧大脑半球的激活程度明显高于右侧大脑半球，而1例重度失语症患者无法完成词汇命名任务的右侧大脑半球的激活强于左侧大脑半球［29］。有研究显示，右侧大脑半球在优势半球损伤后出现的激活增加是一种替代反应，是神经活动效率低下、无效功能重组的表现，而这可能会导致患者症状加重，进一步阻碍了语言的恢复［30］。

3.3 双侧大脑半球 语言功能的恢复是一个动态的过程，而双侧大脑半球均参与其中［31］。一项动态研究发现，脑卒中后失语症患者与健康成年人相比，急性期双侧大脑半球的激活无明显差异，亚急性期主要以右侧大脑半球的激活为主，而在慢性期左侧大脑半球的激活程度更为明显，同时，可观察到失语症患者的语言能力提高。

3.4 其他大脑结构 海马结构及其周围白质越完整，失语症患者的语言功能恢复得越好。左侧基底节受损越严重，失语症患者的症状就越严重，且恢复得越缓慢，表明基底节结构的完整在言语的恢复中起重要作用［32］。

3.5 rTMS的作用机制 rTMS可以调节大脑皮层的兴奋性，可以促进语言功能网络的重建，被认为是治疗卒中后失语症的可能机制之一［33］。另外，rTMS可以使神经细胞的生长及功能得到恢复，从而促进失语症症状的改善。通过影响一系列的神经活动，比如神经突触的兴奋性、抑制性和可塑性，调节突触功能和促进突触再生，影响各种神经递质的传递和多种基因的表达和释放，这些机制最终使大脑的神经功能网络得以重建，这是从神经生理的角度解释rTMS治疗卒中后失语的可能机理［34］。有学者通过SPECT检测低频rTMS治疗卒中后慢性期失语症患者双侧大脑半球血流量的变化，结果发现低频刺激右侧半球组的失语症患者的左侧额下回脑血流增加，且标准失语症检查（SLTA）提示语言功能较rTMS治疗前明显改善；相反，低频刺激左侧半球组的失语症患者未发现有相关的脑区血流量增加，且语言功能未见改善［35］。笔者认为rTMS可能通过调节局部脑血流量的改变，促进卒中后失语症语言功能的恢复。

4 rTMS治疗脑卒中后失语症的局限性

rTMS已广泛应用于脑卒中后失语症的治疗，但大部分研究未能够把失语症患者进行分类，且治疗方案多集中在应用低频rTMS抑制非优势半球镜像区，这可能会导致抑制镜像区代偿有效。另外，针对高频单侧大脑半球刺激、高频结合低频进行的双侧大脑半球刺激的rTMS治疗个案、刺激位置和参数设置的报道缺乏。目前报道了低频rTMS对命名、自发言语、听理解的促进作用，而对其他语言功能起促进作用的相关报道缺乏。如何做到刺激部位的精准定位，目前已经有rTMS附带导航定位系统，但因其高昂的价格，目前较难在临床应用中推广。

5 总结与展望

rTMS为卒中后失语症的康复提供一个崭新有效的治疗手段，已经在临床上得到广泛的应用。对右侧半球语言镜像区进行低频抑制性磁刺激以及左侧半球进行高频兴奋性磁刺激，均能改善脑卒中失语症患者的语言功能。如何控制好影响语言恢复复杂多变的因素（失语症的类型、病程、病情的严重程度、病灶大小）［36］，制定出最佳的治疗方案，以及脑卒中失语症患者两侧大脑半球之间相互影响与关联的具体机制，仍需要我们进一步探索。

近几年来，有研究利用功能性影像学技术联合经颅磁刺激，为我们探索rTMS治疗卒中后失语症提供更加强而有力的客观检测手段，开创良好的开端［37］。因此，经颅磁刺激的研究越来越多地以功能性影像学技术相结合的形式进行，将会成为未来的发展方向。

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