CD11c+细胞在炎症性皮肤病中的研究进展

杜林钗，刘兰英，王和生，吴文忠

1南京中医药大学；2南京中医药大学附属医院针灸康复科，江苏 南京 210029

CDllc/CD18又称4型补体受体（CR4）, 属于β2整合素家族成员, 是由相对分子质量为150 000的αX亚单位（CDllc）和95 000的β2亚单位（CD18）非共价偶联而成的一种跨膜糖蛋白，属于粘附分子家族中的一员。在炎症刺激下，粘附分子CDllc及其介导的细胞粘附就可以募集大量CD11c+细胞到达皮肤炎症组织。因此对CD11c+细胞参与皮肤炎性免疫反应机制的研究, 有助于增加对皮肤免疫防御机制的了解, 而且还可以对炎症性皮肤病的治疗提供新的策略。本文仅就CD11c+细胞与一些炎症性皮肤病相关研究作一综述。

1 CD11c+细胞在炎症性皮肤病皮损处的分布

1.1 CD11c+细胞分布部位

在对银屑病患者CD11c的研究中, 有学者发现银屑病患者皮损处CD11c+树突状细胞（CD11c+DCs）主要分布在真皮层血管周围，类似于在非皮损部位中的分布[1]。还有研究发现CD11c+DCs主要分布在特应性皮炎（AD）皮损处的真皮层顶端[2-4]。AD、银屑病患者皮损处真皮表皮连接以下的0～20 μm范围内CD11c+DCs数量丰富并且主要呈间隙分布状态，超过150 μm则大量聚集在真皮层血管周围[5]。研究采取胶带剥离方法破坏小鼠耳部皮肤，引起皮肤局部急性炎症反应，观察到郎格汉氏细胞细胞（LCs）和真皮树突状细胞在皮损处皮肤中迁移，其中迁移到皮损部位的大部分是CD11c+细胞，CD11c-细胞极少[5]。这些都提示CD11c+细胞可能参与上述部位的组织损伤和炎症反应。

1.2 CD11c+细胞分布数量及动态变化

研究发现AD患者皮损处CD11c+DCs显著增多[6]。但也有报道发现银屑病患者皮损处CD11c+BDCA-1+细胞没有增多，CD11c+BDCA-1-细胞却增加了30倍，且均是相对不成熟的、有极少树突状细胞溶酶体膜蛋白和DEC-205/CD205共表达分子的树突状细胞[7]。研究还发现与非皮损处皮肤、正常人皮肤相比，银屑病皮损处CD11c+BDCA-1-BDCA-3-分别增加了3倍和30倍。此外，大量研究都发现银屑病患者皮损处皮肤内CD11c+细胞显著增多[8-14]。

研究发现银屑病早期CD11c+DCs呈现持续增多的趋势，晚期则呈现出逐渐减少的趋势[1]。Elnekave[15]发现在免疫接种的小鼠皮肤组织内CD11c+DCs呈逐渐增加的趋势，并且在免疫接种2周后达到峰值。小鼠皮内注射接种巨细胞毒素-卵蛋白，7 d后用邻苯二甲酸二丁酯处理接种处皮肤，3 d后发现淋巴结内含丰富的CD11c+DCs。Kasuya等[16]采用流式细胞仪分析液氨冷冻方法处理的小鼠，结果发现小鼠皮损处皮肤组织中CD11c+DCs明显增多，荧光素测试发现CD11c+DCs从皮损部位迁移到局部淋巴结增多, 这可能和皮肤屏障功能的减弱有关。激光烧灼引起小鼠无菌性皮肤损伤的研究中, Goh等[17]发现小鼠皮损处CD11c+DCs的能动性增加并且逐渐转变为高度直接地向皮损部位迁移，但是这种迁移只能够在伤口外围积累，伤口处缺如，这提示细胞外基质的损伤可能导致了胶原蛋白和其他纤维对于CD11c+DCs迁移的需求。

2 CD11c+细胞诱导T细胞活化增殖

研究发现银屑病患者皮损处皮肤内存在两种树突状细胞[7]:一种是CD11c+BDCA-1+DCs，它是一种类似于正常人皮肤中DCs的细胞表型；另一种是CD11c+BDCA-1-DCs，它是不成熟的并且能够产生促炎细胞因子的细胞表型。以上两种CD11c+DCs都可以诱导T细胞活化增殖，促使T细胞向Th17/Th1分化。此外，银屑病真皮层内的CD11c+DCs可以诱导活化的Th17/Th1细胞分泌IL-17和INF-γ，正常人皮肤内的CD11c+DCs则没有此功能。IL-17又是已知的作用强大的促炎性细胞因子，其主要生物学效应为促进炎症反应，其可以通过诱导炎症介质（趋化因子）等导致组织器官的炎性损伤。IFN-γ是Th1细胞产生的主要细胞因子, 也是促进CD4+T细胞转变成Th1细胞的主要细胞因子, IFN-γ不仅本身促进炎症细胞浸润与表皮细胞增殖, 而且促使角质形成细胞表达黏附分子并释放IL-6、IL-8、TNF-α, TGF-α等细胞因子, 协同促进炎症细胞浸润与表皮细胞增生, 导致更多的T细胞活化而引起放大效应。

AD是一种双相性炎症皮肤疾病, 急性期以Th2免疫反应为主, 慢性期则以Th1免疫反应为主[18]。髓样树突状细胞具有CD11c+CD123-（IL-3Rα链）表型,在造血系统各器官中捕获抗原, 经淋巴管转移至淋巴结, 将抗原提呈给未致敏的T淋巴细胞。AD皮损中的CD11c+CD123-mDC根据其表面携带的FcεRI不同分为LCs和IDEC两个亚型。研究结果提示, LCs和IDEC参与了AD的急性和慢性过程。LCs在AD急性期炎症启动和发展中起重要作用，LCs表面的FcεRI在受到变应原/IgE复合物刺激后激活T细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13, 促进Th2免疫反应[19]。IL-4是主要的Th2型细胞因子, 其激活CD11c+DCs产生IL-12，促使T细胞向Th1方向分化[20]。IDEC只存在于AD炎症部位, 主要作用与其促进Th1免疫反应加促炎症细胞因子和趋化因子的产生和释放, 进而有效刺激T淋巴细胞, 放大炎症效应有关。IDEC表面的FcεRI在受到变应原/IgE复合物刺激后, 诱导幼稚Th1细胞分泌IL-12、IL-18和IFN-γ[18]。因此认为IL-4和IDEC对Th1细胞的诱导激活作用可能是导致AD急性期Th2免疫反应向慢性期Th1免疫反应转变的机制。

3 CD11c+DCs与表皮厚度

Ostrowski等[21]研究发现银屑病小鼠皮损处表皮增厚，皮肤内CD11c+细胞大量聚集并且观察到CD11c+细胞数量逐渐减少时表皮增厚的症状也得到相应的改善。研究发现银屑病患者皮损处表皮厚度和真皮CD11c+DCs数量的增加呈正相关[1]。外用咪喹莫特乳膏可诱发易感患者皮肤银屑病样炎症反应[22]。同时，Tortola等[23]观察到缺乏CD11c+DCs的小鼠耳部皮肤反复外用咪喹莫特乳膏4 d后，表皮并没有明显增厚，局部皮肤组织中也少见中性粒细胞、T细胞和IL-17分泌型细胞浸润。

4 讨论

4.1 CD11c通过淋巴-血管系统参与炎症反应

淋巴-血液循环是人体循环系统的重要组成部分, 它对于维持体液平衡、保持内环境的稳定、保证组织细胞正常的生命活动以及疾病的发生和发展过程都有重要意义。大量研究都观察到当皮肤损伤发生炎症反应时，皮损处真皮层血管周围、淋巴结内CD11c+细胞大量聚集，并且在急性期表现为逐渐增多的趋势。有研究采用流式细胞仪检测AD患者与正常对照组外周血中的CD11c+DCs, 结果发现AD患者外周血中CD11c+DCs高于正常对照组[24]。这说明参与皮肤局部炎症反应的CD11c+DCs不单纯是由局部单核细胞产生的，很可能是是由其他细胞产生并通过全身的淋巴-血液循环运输到炎症部位。研究发现CD11c+BDCA-1-DCs还保留了一些外周血祖细胞的表型特征，包括规模较小的、低水平的CD14和CD163，这也支持CD11c+BDCA-1-DCs是通过血液循环迁移到皮肤炎症组织的观点[7]。但是，也有研究发现AD患者外周血CD11c+DCs与正常对照组相比, 差异无统计学意义[25-27]，推测其大部分可能已经到达皮肤炎症部位，从而引起血液循环中的数量相对减少。

4.2 CD11c促进皮肤炎症反应与T细胞密切相关

目前为止，初始CD4+T淋巴细胞在接受抗原刺激的信号后，Th1、Th2、Th17等至少3种不同的CD4+T细胞亚群被先后发现并被认知，它们各自执行不同的生物学功能，然而，其主要功能是在体内通过分泌不同的细胞因子来相互影响、制约，从而形成一个CD4+T细胞的免疫调节网络，在自身免疫性疾病以及炎症性疾病的病程中发挥重要的调节作用。AD急性期Th2免疫应答的发生与皮损处与CD11c+LCs的激活有关，而慢性期Th1免疫应答的发生则与表达CD11c+IDEC的激活相关。银屑病皮损处真皮内的CD11c+DCs可以诱导活化的Th1/Th17细胞分泌INF-γ和IL-17, 已知INF-γ和IL-17是作用强大的促炎细胞因子。因此可以认为CD11c+细胞可通过影响T细胞的分化来参与皮肤炎症反应。

4.3 CD11c促进皮肤炎症反应与角质形成细胞密切相关

角质形成细胞是表皮的的主要成分, 也是皮肤屏障功能的关键。有研究发现角质形成细胞高度表达人胸腺间质淋巴细胞生产素, 它可以激活CD11c+DCs, 趋化CD4+T细胞浸润, 诱导Th2型细胞因子IL-4, IL-13的mRNA表达上调，从而促进炎症反应的发生[28]。咪喹莫特乳膏可以诱导CD11c+DCs分泌IL-36, IL-36作用于角质形成细胞使其以自分泌的形式诱导角质形成细胞分泌更多的IL-36；IL-36也能诱导角质形成细胞分泌TNF、IL-6、抗菌肽以及CCL20、CXCL1等趋化因子, 进而募集中性粒细胞和γδT细胞到达真皮层，分泌IL-17及IL-22作用于角质形成细胞使其过度增生[23,29-30]。

综上所述，炎症性皮肤病的发生发展是一个复杂的调控过程。CD11c+细胞、角质形成细胞和T细胞的交互作用可能在皮肤局部炎症的形成中发挥了重要作用。但是，三者之中到底是谁启动了炎症反应的发生还没有定论。

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