体素内不相干运动扩散加权成像技术评价肝癌经导管肝动脉化疗栓塞术/射频消融术的疗效

施豪波，余一凡，马 玲，罗苑芬，梁 文，张向群

1南方医科大学中西医结合医院，广东 广州 510315；2南方医科大学珠江医院，广东 广州 510280

肝癌是危害居民生命健康最主要的恶性肿瘤之一, 国际癌症研究机构最新版GLOBOCAN 2012显示，全球每年肝癌新发病例数为78.25万人（男性55.44万人，女性22.8l万人）[1-4]。原发性肝癌是全球第5大常见恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第2位，每年新发肝癌病例和死亡病例一半以上发生在中国[5]。

1 肝癌经TACE或RFA治疗的现状

肝癌具有发病率高、病死率高、早期诊断率低等流行病学特征，确诊时常为中晚期，多已失去最佳手术机会[6-7]，所以非手术治疗往往成为肝癌患者延长生命时间，提高生活质量的最终选择。经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）是目前治疗中晚期肝癌患者的首选方案，应用TACE可以延缓肿瘤进展和血管侵袭，改善患者预后；射频消融（RFA）治疗是目前实体肿瘤治疗微创介入技术之一，也是应用最广泛的热消融手段，对于直径≤5 cm的肝癌，RFA的疗效与手术切除相当[8]。由于TACE或RFA等非手术治疗一般均属于微创性治疗，并且能明显提高患者生活质量，减少住院时间，住院费用相对较低，并发症也相对较少，因此这一系列技术在临床上逐步被接受采用。

由于肝癌血供丰富，周围有丰富的侧支循环，常常不能经过1次TACE或RFA治疗后就能治愈，其术后部分纤维间隔及包膜下残存的肿瘤细胞有可成为肿瘤复发的根源，因此，能早期识别、相对准确评价术后肿瘤残存及其血供情况，对指导临床制定个性化治疗方案至关重要。但由于上述技术在临床上开展时间不长，所以有关其术后肿瘤变化，尤其是肝细胞肝癌经TACE或RFA治疗后影像精确评价积累经验有限[9-11]，目前国内外就如何外对肝癌经TACE或RFA治疗后疗效进行评价尚未有统一的定论。

1.1 常规形态学评估方法的基本概念及局限性

目前临床实践中，肝癌患者经TACE或RFA治疗后的随访，主要依靠血清甲胎蛋白的测定和影像学检查（CT、MRI、DSA等），后者是评估经TACE或RFA术后病灶情况的最主要手段，也是形态学评估的主要手段。常规实体瘤的疗效评价标准（RECIST）是通过测量治疗前后肿瘤最大径（包括肿瘤内部存活肿瘤组织及坏死部分）的改变来评估术后疗效，这种方法在经TACE或RFA治疗患者的疗效评估中有一定限度，因为形态学改变后短时间内改变不明显，因此有可能会错误评估其疗效；此外，这种方法的可重复性不强，人为误差太大，并且不能区别出经TACE或RFA治疗后肿瘤内部成分（坏死或残存）[12]；现临床常用美国肝病研究协会的改良版RECIST（mRECIST）作为实体肿瘤治疗后疗效评价标准，区别以往RECIST标准，主要是测量肿瘤强化部分的最大径，mRECIST为评估两个强化灶中较大者。

1.2 常规肝癌经TACE或RFA治疗疗效的评估方法及临床应用现状

肝癌经TACE或RFA治疗后，如何通过现有的影像学检查准确地评估每个病人的疗效及预后，是当今临床科室面临的一大难题。目前影像对经TACE或RFA治疗后的随访，临床上常选择增强CT或MR检查[13-15]。螺旋CT因其扫描速度快、准确率上升、对比度高的特点成为最广泛的随访方法[16]。然而，CT检查组织学分辨率较MR检查低，同时经TACE治疗后病灶有高密度碘油栓塞剂的存在，严重干扰了栓塞术后肿瘤存活情况的判断，容易造成相应的误诊和漏诊[17-19]。另有文献报道[18,20-21]MR最优，尤其对肿瘤局部进展检出的敏感度（89%）优于CT（44%），而特异度两者相同，均为100%。

Folkman等[22]首次提出肿瘤生长需要新生血管的形成，为研究肿瘤术后疗效评价提供了另一种途径；肿瘤新生血管是恶性肿瘤生长和转移的关键[23]，新生血管越多，肿瘤增殖越旺盛，发生转移的概率就越高。经TACE或RFA治疗后患者的术后疗效与与其残存的肿瘤血管、新生微血管有着重要的联系。研究表明，肝癌患者无进展中位时间仅为5月，完全生存时间平均仅为17.5月[21]；有研究者对RFA治疗后的肝癌患者进行长期随访，结果表明RFA可以延长患者存活期，但是肿瘤局部复发、局部进展和肝内转移仍高达83%[13,24-25]。为此，如何用现有的影像学检查方法准确地评估经TACE或RFA治疗的肝癌患者术后疗效，是我们面临的一大问题。

2 体素内不相干运动磁共振成像基本原理

体素内不相干运动扩散加权成像（IVIM-DWI）是用于描述体素的微观运动的成像方法，近年来开始逐渐应用于腹部器官检查。它是于1988年提出，理论旨在将组织中进行布朗运动的纯水分子扩散与进行非布朗运动的微循环灌注相关的扩散区分开来，不仅可以提供组织中水分子运动的定量参数，还可以反映组织内的灌注情况，从而用以反映特定感兴趣组织内的水分子扩散及微灌注情况[26]。

根据IVIM理论，Sb/S0=（1-f）·exp（-bD）+f·exp[-b（D+D*）]，其中，S代表体素内的信号强度；D代表体素内真性水分子扩散，称为真性扩散系数；D*代表体素内微循环灌注，称为假性扩散系数；f即灌注分数，代表体素内微循环灌注效应占总体扩散效应的容积率。IVIM-DWI一般采用双指数模型拟合数据，通过多个b值的特定算法，系统、定量地分离感兴趣组织中水分子布朗运动（扩散部分）和毛细血管网内血液循环（灌注部分）。根据获得的参数数据，不仅能够更加精确地反映组织的扩散，而且能提供组织的微循环灌注信息，为下一步疾病的诊断提供更加精细的诊断信息。

2.1 IVIM-DWI技术的应用现状

20世纪80年代，随着IVIM的提出，越来越多的研究者对此关注并进行了相应的研究。近年来，IVIM开始被应用于腹部脏器的研究。它通过描述体素内的微观运动即生物体内水分子的扩散和血液的微循环，不仅可以提供组织中水分子运动的定量参数，还可以反映组织灌注的情况。实际上就是通过特殊的弥散加权成像序列在体素水平分离出“扩散”和“灌注”这两种因素。并通过Sb/S0=（1-f）·exp（-bD）+f·exp[-b（D+D*）]计算出相应组织的各项参数，进而分析其相关性。

目前IVIM-DWI技术应用于肝脏的研究报道相对较多，但对于肝脏局灶性病变的诊断价值尚存在一定分歧[27]。研究发现，IVIM中的D值可鉴别肝脏恶性肿瘤内的存活组织、纤维组织和坏死区域[28]；Penner等[29]研究表明IVIM相关参数比ADC值更有助于鉴别正常肝组织与病变组织，D*与f值可用于鉴别原发性肝癌与局灶性结节增生，D值可用于肝海绵状血管瘤与局灶性结节增生、以及肝海绵状血管瘤与原发性肝癌的鉴别。而2014年Watanabe等[30]研究也再次提出了ADC和D值能更好地分析肝脏病变。2016～2017年马霄虹等[31]对90例经TACE治疗的肝癌病人术前、术后进行IVIM-DWI扫描，经分析得到经TACE治疗前后癌灶处D、D*值差异有统计学意义，治疗后D*值降低，而D值治疗后升高，而治疗前后f值差异无统计学意义。

2.2 IVIM-DWI技术的优势与不足

首先，相对于传统的穿刺活检来说，IVIMDWI是一种无创的检查方法，能够在短时间内行多次检查，并不会对病人造成二次损伤；其次，IVIMDWI检查，可以包含整个病灶，扫描得到是整个病灶的信息，而穿刺活检能仅仅对病灶局部做出精确的诊断；再者，理论上来说，IVIM-DWI可以定量检测并分析组织内的水分子扩散及微血管灌注，能够提供更多更准确的信息，为临床做下一步治疗打下坚实的基础；最后IVIM-DWI无需使用造影剂，造影剂过敏或有肾功能障碍的患者仍无禁忌，减少了因造影剂过敏或肾功能障碍而发生医疗事故的概率。

目前IVIM-DWI技术仍存在以下不足[32]：（1）b值选择过多时导致的扫描时间过久，部分病人无法耐受；（2）不同研究在扫描方式、扫描参数的设置各不相同，导致其研究的可重复性相对减低；（3）不同方式对于相关参数稳定性及可重复性的影响、不同b值设定所得IVIM参数间是否存在差异的报道甚少；（4）现还未形成一个相对完整的扫描模式，参数测量可重复性方面，相关研究亦较少，参数的可靠性需要进一步评估；（5）不同数据后处理模型的研究应用，导致得到的研究结果更加不一致；（6）操作者对感兴趣区域（ROI）的选择，仍存在主观能动性等。

3 小结与展望

综上所述，目前针对IVIM-DWI技术对肝癌经TACE和/或RFA治疗后疗效评估的临床研究尚急需建立基于一个相对客观的评价标准上，各项参数与肿瘤靶区边界组织成分的关系尚需进一步探讨。在此基础上，采用无创的评价方法有利于刚经过经TACE和/或RFA治疗的肝癌病人的恢复，专门将IVIM与肝癌经TACE和/或RFA治疗后疗效评价的临床研究国内外只有少量报道。

总之，多b值IVIM-DWI技术在肝癌经TACE和/或RFA治疗后疗效评价仍处于相对空白的阶段，需要投入更多精力研究。相信随着技术的完善和相关研究的深入，IVIM-DWI将在肝癌经TACE或RFA治疗后疗效评估中发挥重要作用。

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