新生儿脓毒症合并急性肾损伤、弥漫性血管内凝血：1例报告并文献复习

杨艳章，杨艳芳，王 莉，陈凤琴，徐丽瑾

1河北省人民医院儿科，河北 石家庄 050000；2河北省藁城市中西医结合医院放射科，河北 藁城 052160；3河北省石家庄市第五医院儿科，河北 石家庄 050000

脓毒症是感染导致的机体失控反应，新生儿期发病者病情进展迅速，急性肾损伤（AKI）及弥漫性血管内凝血（DIC）是其常见的器官功能损害，需及早甄别，以免器官功能损害加重而危及生命[1-5]。目前有关新生儿脓毒症同时合并AKI及DIC治疗措施的报道较少，仅见1例依赖连续性肾脏替代（CRRT）治愈的病例报道[6]。由于脓毒症会造成全身组织低灌注，充分液体复苏是逆转病情的关键，治疗得当可避免不必要的CRRT治疗[7-8]。现对本院2016年收治的1例新生儿脓毒症合并AKI及DIC患儿的临床资料、诊治经过进行总结，并进行相关文献复习，旨在为早期诊断、判断病情及准确治疗提供可靠的临床依据。

1 病例资料

1.1 临床表现

患儿，女，日龄7 d。主因:腹泻、呕吐、血便2 d，加重伴反应差8 h，于2016年9月急诊入院。患儿系孕39周+5 d，第2胎第2产，母孕期规律孕检，围产期无异常情况，因瘢痕子宫剖宫产娩出，无胎膜早破病史，羊水、胎盘、脐带未见异常，出生后1、5、10 min Apgar评分均为10分，母乳喂养，纳奶好，24 h内排尿便，3 d后胎便转黄，生后与母婴同室住院3 d后出院。患儿生后5 d出现腹泻，血丝样稀便，5次/d，量少，伴呕吐，呕吐物为奶汁，无发热，纳奶好。入院前8 h症状加重，呈洗肉水样便，10次/d，量中等，呕吐物为墨绿色液体，5次/d，量少，并出现腹胀、发热，体温38 ℃，精神反应差，不哭、不吃、不动，自发病以来16 h无尿。患儿母亲近期无腹泻、发热症状。入院查体：体温38 ℃，脉搏220次/min，呼吸68次/min，血压40/30 mmHg，体质量2900 g（出生体质量3500 g），经皮血氧饱和度96%，昏迷状态，呼吸急促，三凹征阳性，皮肤晦暗、干燥，未见出血点，前囟、眼窝明显凹陷，桡动脉搏动细数，毛细血管再充盈时间4 s，手足冰冷，双瞳孔1.5 mm，对光反射灵敏，心率220次/min，心音有力，腹胀，可见胃肠型，肝脏右肋下2.5 cm，质中等，脾脏未触及肿大，肠鸣音消失。

1.2 辅助检查

血常规：白细胞 46.42×109/L、中性粒细胞41.4%、红细胞 6.37×1012/L、红细胞217 g/L、红细胞压积 0.661、血小板81×109/L、C反应蛋白（CRP）107 mg/L（参考值＜10 mg/L）；降钙素原（PCT）100 ng/mL（参考值＜0.1 ng/mL）；血气分析pH7.244、二氧化碳分压29 mmHg、氧分压72 mmHg、剩余碱-15 mmol/L、乳酸5.6 mmol/L；血生化：钠131 mmol/L、钾8.2 mmol/L、氯95 mmol/L、离子钙1.29 mmol/L，尿素氮16.6 mmol/L、肌酐417 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶453 U/L、天冬氨酸氨基转移酶 963 U/L、直接胆红素 25.2 μmol/L、白蛋白26 g/L、甘油三酯3.93 mmol/L、葡萄糖6.5 mmol/L；便常规：红白细胞满视野；凝血四项：凝血酶原时间25.6 s、凝血酶原国际标准化比率2.38、活化部分凝血活酶时间116.7 s、纤维蛋白原0.86 g/L；立位腹平片：上腹肠腔内气体明显减少，未见肠壁积气及小肠局限扩张，无肠间隙增宽；心电图提示窦性心律，心室率220次/min，T高尖，ST段无压低；床旁心脏彩超：卵圆孔未闭，左右房室内径正常范围，三尖瓣中量反流，肺动脉压力55 mmHg，左室射血分数67%，左室短轴缩短率37%。

1.3 治疗与转归

根据患儿具有腹泻、呕吐等消化道症状，伴随炎症指标明显升高，便培养大肠杆菌阳性等肠道感染表现，且伴随危及生命的器官功能障碍，如循环、肾脏、凝血等系统受损，同时满足序贯器官衰竭评估（SOFA）评分≥2分, 符合新生儿脓毒症诊断[2,9-10]。另外根据患儿发病后尿量＜1 mL/（kg·h），16 h无尿，血清肌酐≥2 mg/dL（176 μmol/L）可诊断为AKI[11]。根据患儿在严重原发病基础上，伴多种凝血因子及血小板消耗（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长，凝血酶原国际标准化比率升高，纤维蛋白原降低，血小板降低），外周血流灌注异常（毛细血管再充盈时间＞2 s，血乳酸＞4 mmol/L），严重代谢性酸中毒，消化道出血，满足DIC诊断标准[12-14]。入院后立即建立静脉通路，禁食肠减压管（胃肠引流液为墨绿色液体），美罗培南抗感染治疗，因周围组织灌注异常，入院体质量较出生时下降17.1%（600/3500）立即启动液体复苏程序，给予生理盐水20 mL/kg于5 min内快速静脉推注扩容，第1剂生理盐水后患儿心率由入院时220次/min下降到215次/min，很快复升至220次/min，循环状态无改善，遂给予第2、3剂生理盐水（方法同前），桡动脉脉搏较前有力，心率仍大于200次/min。评估患儿肺部未出现湿啰音，不伴有奔马律、肝脏进行性增大、呼吸负荷加重等肺水肿及心力衰竭表现。此后再次给予2剂生理盐水，患儿心室率逐渐下降并维持在180次/min，血压升至75/53 mmHg（平均动脉压60 mmHg），四肢末梢转暖，毛细血管再充盈时间缩短至2 s，30 min内总共给予生理盐水100 mL/kg。住院40 min时给予新鲜冰冻血浆15 mL/kg补充凝血因子。治疗1 h时患儿排尿1次量约20 mL（胃肠引流液量为20 mL），复查血气分析pH7.386、二氧化碳分压35 mmHg、氧分压90 mmHg、剩余碱-6 mmol/L、钠132 mmol/L、钾7.7 mmol/L、氯101 mmol/L、离子钙1.2 mmol/L、乳酸3.7 mmol/L。随后给予1/3张不含钾电解质液持续静脉泵入，液速5～10 mL/（kg·h），患儿血压、循环状态维持稳定状态。治疗4 h时患儿出现抽搐，表现为角弓反张，肌张力高，持续约30 s后抽搐缓解，此后患儿频繁发作性四肢划船样动作，持续约数秒钟后自行缓解，查看双瞳孔正大等圆，对光反射灵敏，遂行腰椎穿刺检查，脑脊液常规、生化、压力均在正常范围（白细胞6×106/L、葡萄糖4.6 mmol/L、蛋白0.6 g/L、氯化物109 mmol/L，压力58 mmH2O），头颅CT未提示脑水肿，给予苯巴比妥肌肉注射对症处理，抽搐缓解。住院8 h患儿精神反应明显好转，能自主哭闹，胃肠引流液仍呈墨绿色，测量体质量3100 g，总尿量约50 mL, 2 mL/（kg·h），心率维持在130次/min左右，腹胀明显减轻，复查立位腹平片提示上腹部气体较前增多。住院第2天给予人免疫球蛋白1 g/kg输注加强抗感染及支持治疗，胃肠引流液转清（24 h引流量约25 mL），大便性状好转，偶可闻及肠鸣音，复查血气分析代谢性酸中毒纠正，血生化显示尿素氮20 mmol/L、肌酐299 μmol/L仍高，钠135 mmol/L、钾4.0 mmol/L、氯104 mmol/L、离子钙1.1 mmol/L、乳酸1.5 mmol/L。住院第3天拔出胃肠引流管，复查凝血指标及血小板均恢复正常，行泌尿系彩超显示双肾、肾上腺、肾盂、输尿管结构未见异常，尿常规未见红白细胞及管型。住院第4天复查肾功能尿素氮2.88 mmol/L、肌酐44.06 μmol/L恢复正常，肠鸣音亦恢复正常，予配方奶10 mL/次喂养，纳奶好，腹部耐受好，双份便培养回报：大肠杆菌阳性（同期血培养无致病菌生长），继续予以美罗培南抗感染。住院第5天复查便常规未见异常，生化指标丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、直接胆红素、甘油三酯均恢复正常。住院10 d复查炎症指标恢复正常，血红蛋白104 g/L，为纠正贫血，给予输注悬浮红细胞0.3单位。住院2周时奶量增加至50 mL/次，每3 h服用1次，纳奶好、腹部耐受良好，体质量3400 g，准予出院。出院后随访6月患儿生长发育良好。

1.4 文献检索资料

通过检索词“脓毒症”“脓毒症休克”“急性肾损伤”“弥漫性血管内凝血”“新生儿”在万方数据库检索及检索词“sepsis” “septic shock” “acute renal injure”“disseminated intravascular coagulation”“neonatal”在PubMed检索有关文献（1980～2016年），共检索到外文文献5篇[4-6,15-16]，中文文献0篇。文献发现新生儿脓毒症中AKI发病率26%，该研究发现新生儿脓毒症相关性AKI中非少尿型多于少尿型，两者分别为44例、8例；合并DIC者34例，其中非少尿型AKI组29例多于少尿型AKI组的5例[15]。研究发现新生儿AKI以肾前性为主（22/44），而脓毒症亦为最常见的致病因素（27/44），若同时合并DIC，死亡人数会明显增加，该文献报道14例DIC中7例死亡[16]。有研究涵盖300例AKI儿童[5]，其中新生儿AKI33例，16例死于急性脓毒症所致缺血性肾小管坏死，肾前性AKI组8例无1例死亡，另外该研究发现DIC是影响儿童AKI预后的重要因素，发生DIC者有26例存活，其余8例死亡，但文献并未阐明多少例新生儿AKI同时合并了DIC。有报道研究78例新生儿AKI，病因为脓毒症者15例，合并DIC8例中仅2例存活，DIC可以作为发生AKI的预测指标[4]。以上文献均未涉及新生儿脓毒症合并AKI及DIC治疗措施等方面。文献报道1例新生儿脓毒症合并AKI、DIC的临床资料[6]，并总结了相关救治措施，连同本例其共同特点为足月新生儿，出生史无特殊，起病日龄均大于72 h，为大肠杆菌感染所致晚发脓毒症，伴有尿少、肾功能异常及血小板降低、凝血因子消耗，消化道出血，血流动力学不稳定，严重代谢性酸中毒等。治疗方面，2例均给予扩充血容量、补充凝血因子、抗感染等。不同之处在于文献所报道病例具有液体超容，皮肤、支气管出血，依赖高剂量血管活性药物维持循环等特点，而需要CRRT治疗。2例治疗效果均好，无1例留有后遗症。

2 讨论

随着研究和认识的不断深入，认为脓毒症是感染所致的全身炎症反应综合征，并沿着连续进程不断演进的理念，逐渐受到质疑[2]。与成人诊断标准类似，其在诊断儿童脓毒症时同样缺乏特异性和敏感性[9]。为此，2014年1月来自欧美的多位专家以大数据、队列研究为手段重新定义了脓毒症。认为脓毒症是感染导致的机体失控反应，并出现了危及生命的器官功能障碍。由于SOFA评分能相对准确反应患者病情严重程度及预后，被大家普遍认可，专家组推荐采用SOFA评分来评价器官功能障碍。对于发生在ICU的感染或可疑感染的病人来讲SOFA评分≥2可作为脓毒症的诊断标准，该定义克服了旧版脓毒症定义异质性的问题，对于早期诊断、及早处理脓毒症及脓毒症高危病人将会发挥积极作用[2,9]。依据新版的脓毒症定义，本例患儿具有明确消化道感染，同时发生了危及生命的器官功能障碍，满足SOFA评分≥2，符合脓毒症诊断，一经诊断表示患儿病情已较为严重，便于引起临床医师足够重视及尽早启动治疗。

有关脓毒症休克，新定义亦做了一些修订，认为其是感染导致的循环衰竭和细胞代谢异常，需满足脓毒症患者经积极液体复苏后需升压药维持平均动脉压≥65 mmHg，且血乳酸＞2 mmol/L[2]。该定义克服了旧版脓毒症休克有关组织低灌注和心血管功能障碍不易量化的缺陷，简单实用。新生儿作为特殊群体，平均动脉压较成人水平低，病情进展较成人更为迅速，该标准应用于新生儿可能会低估感染的严重程度，但新定义体现了对感染及其导致的机体反应失控和器官功能损害的思考，反映了脓毒症认识上的进步[17]。依据新版脓毒症休克定义，本例患儿经过充分液体复苏后，未给予升压药，平均动脉压即回升至60 mmHg，循环趋于稳定，该血压对于新生儿已不属于低血压，尚不足诊断脓毒症休克，或许是因及时治疗而避免了严重脏器损伤的发生。

研究认为脓毒症宿主不仅发生炎症反应，还会出现复杂变化的非炎症反应，导致全身组织灌注减少，细胞组织功能异常[2,7]。严重的病例，凝血系统会广泛地被激活，多种凝血因子被消耗，从而发生DIC[12]。因新生儿DIC早期症状缺乏特异性，难以早期诊断，漏诊常造成难以控制的广泛出血，处理非常棘手。由于新生儿是发生DIC的高危人群，若在原发病的基础上发生了凝血及纤溶系统的激活，应及时考虑本病并立即启动治疗，以去除DIC诱因，改善微循环保证组织氧供[14]。若原发病得以控制，出血常可迅速停止，异常的凝血指标随之好转[13]。依据国际血栓与止血学会DIC评分本病例患儿仅能评4分（血小板计数1分，凝血酶原时间延长2分，纤维蛋白原含量1分），尚不能诊断显性DIC。由于本研究为回顾性研究纤溶指标缺如，未拘泥于ISTH评分大于5分才启动干预，在患儿发生广泛出血前，果断采取措施治疗原发病，随之凝血指标恢复正常，效果满意。

脓毒症常合并AKI，如尿量减少，血清尿素氮、肌酐升高等，而影响多器官、多系统。文献[15]报道脓毒症新生儿AKI发病率高达26%（52/200），非少尿AKI据多，合并DIC者非少尿者仍明显多于少尿者（29/5），提示尿量非AKI敏感指标。有研究[11]总结该中心24年来新生儿AKI的资料，发现AKI发病率为6.3%，病因以脓毒症为首（30.9%）。亦有研究同样指出脓毒症是新生儿AKI最常见的病因（27/44）[16]，合并AKI会明显增加死亡率（70.2% vs 25%，P＜0.001）[15]。另外研究还发现新生儿脓毒症AKI合并DIC者亦不少见，如有报道该比例为10.3%（8/78）[4]，有报道为31.8%（14/44）[13]，另有报道高达65.4%（34/52）[15]。相关研究指出DIC是影响儿童AKI的重要因素，在儿童中发生率为11.3%（34/300）[5]，但该文献未阐明多少例新生儿同患AKI和DIC，据新生儿为DIC高发人群的凝血特点，推测合并DIC者高于11.3%[13]。总之新生儿脓毒症发生后，机体会启动异常的免疫应答，造成炎症反应及组织损伤，AKI和DIC随之而来，序贯性器官功能衰竭逐步进展，机体将会出现多器官功能障碍综合征[2,18-19]，需及时针对原发病采取得当的处理措施。

脓毒症所致的肾组织低灌注在新生儿AKI中起着关键作用，及时补充血容量改善肾脏灌注尤其重要，治疗不当常会引起肾实质性肾损伤而需要CRRT治疗[20-21]。本研究患儿入院当时肾功能指标明显异常，虽少尿仅16 h，心室率较同龄儿童明显增快，心电图为窄QRS波心动过速，II导联P波直立，AVR导联P波倒置，是窦性心动过速，与交感神经兴奋性增高有关[22]，该患儿血压、末梢循环等指标明显异常，组织处于严重低灌注状态，治疗重点是尽快纠正低血容量，以改善肾组织灌注[7]。本例经充分液体复苏后肾功能指标恢复正常，凸显液体复苏的重要性。有研究曾报道2例新生儿因误服药物引起心脏抑制，血压严重下降，给予扩容及肾上腺素持续输注，虽然达到了升血压目的，但却促使肾血管强烈收缩而发生不可逆的AKI[20]。正如Carcillo等[23]所述新生儿脓毒症休克（依据脓毒症2.0诊断）特殊性在于外周血管多呈强烈收缩状态，而血管扩张剂对于逆转血管痉挛，避免发生多器官功能障碍综合征起到关键作用。据此本研究推测Peruzzi等[6]所报道病例依赖CRRT治疗可能与应用大剂量血管活性药物降低肾脏血流灌注有关。有研究亦认为在治疗休克时升压药虽然能使平均动脉压达标[24]，然而却加重组织灌注不良，可能对休克患者不利。

新版脓毒症定义有别于旧版，体现了临床和诊疗的进步，作为临床急诊，一旦诊断，需要立即启动液体复苏来纠正组织低灌注[8]。本患儿入院时机体处于严重组织低灌注状态，此时首要的治疗措施是快速扩容以迅速恢复有效循环血容量。指南推荐首选生理盐水，在开始的半小时内输液量为20 mL/kg，若临床症状未改善，可继续扩容，扩容量可达40～60 mL/kg或更多[25]。有研究发现初始液体复苏的15～20 min内给予总量60 mL/kg的生理盐水或达循环血容量50%的液体量是挽救患儿生命的关键[26]，对于绝大多数脓毒症休克患儿（依据脓毒症2.0诊断）来讲，液体复苏量多是不足的，机体多数仍处于相对低血容量性休克状态。有学者甚至强调在液体复苏过程中只要患儿肺部未出现湿啰音，不伴有奔马律、肝脏进行性增大、呼吸负荷加重等情况，第1小时液体复苏的量可达200 mL/kg，不会增加急性呼吸窘迫综合征及脑水肿的几率[23]。本例患儿在前3剂液体复苏后桡动脉脉搏较前有力，心率仍快，反应交感神经兴奋性仍高，组织仍处于低灌注状态，在评估患儿未并发肺水肿及心力衰竭后，遂又追加40 mL/kg生理盐水，连同血浆15 mL/kg第1小时复苏液体量达115 mL/kg，患儿循环才趋于稳定，并未加重心肺负荷，肾功能、凝血指标及转氨酶、代谢指标如甘油三酯随之完全恢复正常，未遗留器官功能障碍。

本研究不足之处在于液体复苏过程中未监测心功能指标如心排量、中心静脉压等，该指标对液体复苏或许有指导意义。但近期有研究认为脓毒症时宏观循环与微循环并非平行，严重感染时，皮肤或者黏膜等周围组织会首先遭受灌注损伤[7,27]，即使在宏观血流动力学指标正常时，器官水平的灌注和氧运输仍存在灌注不足的情况。据此专注于外周血流灌注异常的指标如皮肤花斑、毛细血管再充盈时间延长、皮肤温度或皮肤温度梯度增加等，或许能为临床提供重要的信息。

总之脓毒症是新生儿急症，病情进展快，常易合并AKI、DIC，一经诊断应立即启动液体复苏以纠正组织低灌注，充分的液体复苏是逆转病情降低死亡率关键的措施。

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