药物保留灌肠防治放射性直肠炎的研究现状*

何汶峰，丁瑞麟 综述，文庆莲 审校

(西南医科大学附属医院肿瘤科，四川泸州 646000)

放射性直肠炎是盆腔恶性肿瘤在放射治疗期间或放射治疗之后出现的肠道并发症，主要表现为里急后重、腹泻、黏液便、血便、直肠疼痛等，常见于宫颈癌、直肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤。根据发病时间的缓急，分为急性和慢性，急性放射性直肠炎(acute radiation proctitis，ARP)通常具有自限性，持续时间约3个月；慢性放射性直肠炎(chronic radiation proctitis，CRP)可持续存在几个月，甚至几年[1]。ARP的发病率约为4%～75%[2-4]，CRP的发病率约为2%～20%[5-7]。放射性直肠炎的出现，降低了患者的生活质量，甚至导致放射治疗的中断，影响患者放射治疗的连续性，致使最初的最佳治疗计划无法完成，使盆腔肿瘤的控制率降低。因此对放射性直肠炎的防治显得十分重要。

目前对放射性直肠炎的防治方法有局部药物治疗、口服药物治疗、内镜下治疗、手术治疗等。保留灌肠治疗是局部药物治疗方法中的一种，它是利用灌肠管将药液直接灌入患者直肠，使药物直接作用于病变部位，便于肠黏膜吸收利用，可延长药物在病变部位的作用时间，且局部药物浓度高，用药量小，不良反应少[8]。灌肠治疗时药物不经过胃和小肠，避免了酸、碱、消化酶等对药物的影响,亦可减轻药物对胃肠道的刺激[9]。因此,保留灌肠可显著提高药物的生物利用度。本文将综述近年来以保留灌肠为主的治疗方法防治放射性直肠炎的研究进展，并对其发展进行展望。

1 ARP的治疗

在ARP的临床研究中，药物保留灌肠显示出了较好的治疗效果及可耐受的不良反应。目前，丁酸盐、三乙醇胺乳膏、复方苦参注射液、康复新液、蒙脱石散、“云香精”、中药煎剂等药物广泛应用于ARP的临床研究，各研究中灌肠液量为15～200 mL不等，多为每天灌肠1次，治疗时间为10～21 d不等，疗效评价各异。见表1。

表1 保留灌肠治疗ARP的研究对比

+：有多种药物；-：资料未提供；KPS评分：功能状态评分

VERNIA等[10]对20例ARP患者进行了一项随机交叉试验，用以评价局部丁酸盐灌肠的疗效。20例患者被分为丁酸盐组(n=10)和生理盐水组(n=10)，丁酸盐组患者前3周每晚睡前接受80 mmol/L的丁酸盐80 mL灌肠1次，生理盐水组患者接受等量的生理盐水灌肠，后3周2组患者灌肠药物交叉；试验发现在统计分析了临床症状、内镜改变、组织学变化后，丁酸盐灌肠组患者的95%CI、OR、P值均明显优于生理盐水组。但MAGGIO等[11]进行的Ⅱ期多中心随机对照研究，发现丁酸钠灌肠没有明显降低患者ARP的发病率、疾病分度、持续时间。在未来的研究中，需要进行大样本量的随机对照试验，明确丁酸钠灌肠在ARP治疗中的确切疗效。

HILLE等[12]对31例Ⅱ度ARP患者进行了一项前瞻性试验，31例患者接受含丁酸钠80 mmol/L的短链脂肪酸溶液40 mL灌肠，每天灌肠2次，灌肠时间为22 d(5～50 d)。灌肠8 d(4～13 d)后，23例(74%)患者ARP症状缓解，通过50个月(16～57个月)随访，20例(64%)患者未出现CRP症状，试验发现丁酸钠灌肠治疗ARP是有效的，但未降低CRP的发病率和疾病分度。

SEO等[13]对23例首次出现放射性直肠炎的患者进行了一项临床试验，23例患者每天接受美沙拉嗪1 g灌肠和3 g口服联合治疗，连续治疗4周，试验发现患者的出血评分明显降低(2.10分降至1.70分，P=0.002)，毛细血管扩张评分从1.80分降至1.45分(P=0.005)，出血点评分从1.60分降至1.05分(P<0.001)，黏膜破损评分从1.35分降至1.00分(P=0.005)，无1例患者出现不良反应。研究证明美沙拉嗪灌肠和口服联合治疗放射性直肠炎是安全且有效的，但需进一步的大样本量随机对照试验。

SANGUINETI等[14]进行了一项随机临床试验，用以评价硫糖铝、美沙拉嗪、氢化可的松在ARP中的预防效果。134例患者被分为3组，硫糖铝组(n=63)，美沙拉嗪(n=8)，氢化可的松(n=63)，分别予3 g硫糖铝稀释成15 mL悬液灌肠，4 g美沙拉嗪凝胶灌肠，100 mg氢化可的松灌肠，从放疗第1天开始每天灌肠治疗1次。3组患者的急性直肠毒性累积发病率分别为(61.9±6.1)%，(87.5±11.7)%，(52.4±6.2)%，美沙拉嗪组与硫糖铝组疗效差异明显(HR=2.5，95%CI：1.1～5.7，P=0.03)，硫糖铝组与氢化可的松组疗效无明显差异(HR=0.7，95%CI：0.5～1.2，P=0.20)。试验证明硫糖铝对ARP的预防效果好。

李洪涛等[15]进行了一项临床试验，89例ARP患者被随机分为试验组(n=60)和对照组(n=29)，试验组予比亚芬10 g、维生素B122 mg、地塞米松5 mg、庆大霉素16 MU、蒙脱石散3 g、温生理盐水50 mL，每天灌肠2次，10 d为1个疗程。对照组患者灌肠药物缺少三乙醇胺乳膏，其余药物类型、剂量、频次相同。结果发现试验组患者有效率高于对照组(93.3%vs.72.4%，P<0.05)，试验证明三乙醇胺乳膏联合常规药物保留灌肠治疗ARP效果显著。

王成双等[16]进行的临床研究证明，复方苦参联合地塞米松保留灌肠对ARP的疗效好。72例患者被分为治疗组(n=38)和对照组(n=34)，治疗组予复方苦参注射液5 mL、地塞米松5 mg、庆大霉素16 MU、生理盐水40 mL灌肠，对照组予地塞米松5 mg、庆大霉素16 MU、生理盐水45 mL灌肠，每晚灌肠1次，14 d为1个疗程。研究发现治疗组患者总有效率明显高于对照组(89.50%vs.70.06%，P<0.01)。杨秀娥等[17]进行的临床试验同样证明，复方苦参注射液联合康复新液保留灌肠治疗ARP疗效好。

范伊晓等[18]对72例ARP患者进行了一项临床试验，患者被分为治疗组(n=36)和对照组(n=36)，治疗组由中药煎剂200 mL灌肠，对照组由甲硝唑500 mg、生理盐水200 mL混合液灌肠，每晚睡前灌肠1次，10 d为1个疗程，治疗2个疗程。结果发现治疗组患者功能状态评分(KPS评分)明显高于对照组(79.0±1.9vs.63.0±2.2，P<0.05)，患者的黏膜状况和症状评分均优于对照组(P<0.05)，试验证明自拟中药煎剂灌肠对ARP疗效显著。有学者进行的荟萃分析也肯定了中药保留灌肠对放射性直肠炎的疗效[19-20]。

戴光熙等[21]对30例ARP患者进行了一项临床试验，发现康复新联合蒙脱石散保留灌肠对ARP疗效满意。患者每天接受由康复新50 mL、蒙脱石散3 g、地塞米松5 mg、利多卡因100 mg配制成灌肠液60 mL灌肠1次，药物温度为38～42 ℃，14 d为1个疗程，研究发现显效11例，有效15例，患者总有效率为86.7%。

TANG等[2]对48例Ⅱ度ARP患者进行了一项临床试验，患者每天接受30 mL“云香精”灌肠，连续灌肠2周，6例(12.5%)患者ARP症状完全缓解，28例(58.3%)患者从急性Ⅱ度降低为急性Ⅰ度，没有患者出现Ⅲ度及以上毒性症状，患者的生活质量得到明显改善(P<0.05)，随访2年，仅有2例患者出现了慢性Ⅰ度毒性症状。试验证明“云香精”可用于ARP的治疗。

2 CRP的治疗

通过对比发现，各研究中用于ARP治疗的药物，在CRP的治疗中仍有运用，但使用方法，治疗频次及周期等不尽相同。目前，福尔马林、铝镁加、比亚芬、硫糖铝、云南白药、瑞巴派特、康复新、中药煎剂等药物广泛应用于CRP的防治研究，各研究中灌肠液量为4.5～100.0 mL不等，多为每天灌肠2次，治疗时间为7 d至6周不等，疗效评价各异。见表2。

表2 保留灌肠治疗CRP的研究对比

+：有多种药物；-：资料未提供；ORR：整体反应率

NELAMANGALA等[22]进行的前瞻性试验，发现在CRP的治疗上，4%福尔马林比硫糖铝类固醇效果更理想。试验将102例患者随机分为福尔马林组(n=51)和硫糖铝类固醇组(n=51)，分别予浸有4%福尔马林里的纱布覆盖出血区域，100 mg强的松龙和1 g硫糖铝灌肠，每天2次，治疗7～10 d。福尔马林组患者的整体反应率明显高于对照组(90.0%vs.74.5%，P=0.038)，患者的症状评分和内镜评分均比对照组明显降低(P=0.000)。一项回顾性研究同样发现在CRP的治疗上，4%福尔马林局部处理是安全且有效的。

YUAN等[23]对59例CRP患者进行了一项临床研究，患者每天接受15 mL铝镁加混悬液灌肠治疗2次。结果发现90%(53/59)的患者直肠出血症状完全消失或明显缓解，直肠出血的症状评分明显降低(2.17降至0.83，P<0.001)，没有出现不良反应。长期随访发现，铝镁加灌肠对直肠出血的成功控制率为69%，患者生活质量得到明显提高(P=0.001)。试验发现对于CRP的治疗，铝镁加灌肠是一种新颖、有效、能耐受的治疗方法。

MCELVANNA等[24]对23例CRP患者进行了一项临床试验。患者接受硫糖铝糊剂灌肠，每天2次，持续治疗6周。结果发现16例(73%)患者临床症状缓解，其中7例(32%)患者所有症状均缓解。试验结果为硫糖铝糊剂灌肠治疗出血性放射性直肠炎的前瞻性研究奠定了基础。一项前瞻性临床试验同样发现，在CRP的治疗上，硫糖铝灌肠是有效的。

KIM等[25]进行了一项临床试验，用以评价瑞巴派特灌肠对CRP的疗效。15例患者接受瑞巴派特(150 mg)灌肠，每天早晚灌肠2次，持续治疗2周。结果发现患者的出血评分从2.67降至0.53(P<0.01)，患者的疼痛评分、里急后重评分、大便频率评分均降低，通过内镜观察的毛细血管扩张评分、出血点评分，黏膜破损评分均明显降低(P<0.01)，无不良反应发生。试验证明瑞巴派特灌肠是一种有效且安全的治疗方法。

刘跃等[26]对36例CRP患者进行了一项临床研究，证明三乙醇胺乳膏联合云南白药、康复新保留灌肠治疗CRP的疗效较好。患者被分为观察组(n=18)和对照组(n=18)，观察组予比亚芬10 g、云南白药1 g、康复新20 mL、2%利多卡因10 mL、温生理盐水100 mL灌肠；对照组予地塞米松5 mg、庆大霉素8 MU、维生素B12针剂0.5 mg、2%利多卡因10 mL、温生理盐水100 mL灌肠，每天1次，7～10 d为1个疗程。结果发现观察组总有效率明显高于对照组(94.44%vs.66.67%，P<0.05)。

贾克良等[27]对50例CRP患者进行的一项临床研究，证明中药保留灌肠对CRP 是有效的。研究分为治疗组(n=25)予中药方煎剂100 mL灌肠，对照组(n=25)予复方普鲁卡因100 mL灌肠，药物温度40℃，每晚灌肠1次，2周为1个疗程，研究发现治疗组有效率明显高于对照组(96%vs.76%，P<0.05)，随访6个月，治疗组患者CRP复发率低于对照组(P<0.05)。

TAKEMOTO等[28]对64例CRP患者进行了一项临床研究，患者接受类固醇栓剂或类固醇灌肠，根据患者出血症状的严重性，每天灌肠1次或2次，其中12例患者接受了氩离子凝固术治疗。18例患者出血症状缓解,直肠出血评分从(4.1±1.0)降至(3.0±1.8)，其中9例患者出血停止；试验发现合适剂量的类固醇栓剂或灌肠，短期治疗CRP是有效的。

3 放射性直肠炎的预防

国内外学者注意到，对盆腔恶性肿瘤行放射治疗的患者，早期予以药物干预，可以降低放射性直肠炎的发病率，减轻放射性直肠炎相关毒性症状的严重程度，提高患者的生活质量，保证患者更好地完成原始治疗计划，提高肿瘤控制率，可见对放射性直肠炎预防的重要性。

STOJCEV等[29]进行了一项前瞻性临床试验，患者分为预防组(n=9)和治疗组(n=10)，运用含有丁酸钠的复合灌肠液150 mL灌肠。从放疗后的第2～14天开始，每周灌肠1次，持续治疗3个月，经过4～7个月的随访，试验发现以丁酸钠为主的复合灌肠液，对放射性直肠炎的预防效果较好。

FUCCIO等[30]进行了一项随机双盲对照研究，用以评价二丙酸倍氯米松对放射性直肠炎的预防作用。120例患者被随机分为试验组(n=60)和安慰剂组(n=60)，在放疗期间，两组患者每天分别予3 mg二丙酸倍氯米松或安慰剂灌肠；放疗结束后，每天分别予3 mg二丙酸倍氯米松栓剂或安慰剂塞肛2次，持续4周以上。试验组患者的直肠出血症状明显缓解(P=0.02)。试验发现局部应用二丙酸倍氯米松，明显降低了患者的直肠出血风险和放射引起的直肠黏膜损伤。

赵慧玲等[31]对98例宫颈癌放疗患者进行了一项临床研究，证明黏膜保护剂保留灌肠，可有效预防宫颈癌放疗后ARP和CRP的发生，患者被分为对照组(n=52)和观察组(n=46)，观察组在每日放疗前1 h，予蒙脱石散3 g、地塞米松5 mg、生理盐水50 mL保留灌肠，随访1年，结果发现观察组在治疗第5周ARP发病率明显低于对照组(14.3%vs. 83.3%，P<0.01)，治疗1年后CRP发病率明显低于对照组(4.8%vs. 33.3%，P<0.01)。

聂冬等[32]对140例宫颈癌放疗患者进行了一项临床试验，证明三乙醇胺乳膏保留灌肠可有效预防宫颈癌放疗后放射性直肠炎的发生。140例患者被随机分为治疗组(n=70)和对照组(n=70)，自放疗开始，治疗组每晚睡前1 h，予三乙醇胺乳膏10 g、地塞米松5 mg、2%利多卡因10 mL、维生素B121 mg、生理盐水100 mL保留灌肠，对照组灌肠药物无三乙醇胺，其余同治疗组。试验发现治疗组急慢性放射性直肠炎发病率均低于对照组(急性，7.1%vs.20.0%，P=0.026；慢性，5.7%vs.17.1%，P=0.034)。

董晶等[33]进行了一项临床试验，86例宫颈癌放疗患者被随机分为试验组(n=40)和对照组(n=46)，试验组予中药煎剂150 mL灌肠，药温37～40℃，自放疗后1周起，3～4次/周，连续灌肠至放疗结束，对照组不予处理；结果发现试验组放射性直肠炎发病率明显低于对照组(7.5%vs.28.2%，P<0.05)。试验说明中药保留灌肠可明显降低宫颈癌患者放疗后放射性直肠炎的发病率。

4 展 望

放射性直肠炎是盆腔恶性肿瘤放疗后的并发症，保留灌肠以其局部药物浓度高、不良反应少、疗效好，受到研究者的重视。通过上述研究发现，复方苦参注射液、三乙醇胺乳膏、硫糖铝、康复新、中药等在放射性直肠炎的防治中显示出较好的效果。但目前用于保留灌肠的药物众多，且治疗剂量、频次、周期、药物温度、灌肠方法、保留时间、疗效评价等不统一，使得保留灌肠无法进行临床推广。相信在未来的临床研究中，通过进行大样本量的前瞻性随机对照试验，明确最佳灌肠药物及其使用方法，药物保留灌肠将会在放射性直肠炎的防治中显示出更重要的地位。

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