TAC方案新辅助化疗联合手术治疗对局部晚期乳腺癌预后的影响

宋 俊，吴 斌，舒 耀

乳腺癌已成为我国女性最常见的恶性肿瘤和主要的肿瘤死亡原因，并且呈逐步上升的趋势[1]。乳腺癌预防和诊治形势十分严峻。虽然目前国内医疗水平有较大提高，但人们的健康观念、就医意识仍然不足，尤其是广大农村地区，许多乳腺癌患者就诊时局部症状已较严重，局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)在新发乳腺癌中所占的比例较高。据文献报道[2]，近年来新辅助化疗已被列为LABC的标准治疗方式之一。本文回顾性分析既往于我院就诊的56例局部晚期乳腺癌患者的治疗、预后等情况，探讨新辅助化疗联合手术治疗对局部晚期乳腺癌预后等的影响，现报道如下。

1对象与方法

1.1对象 搜集2013年5月至2014年10月于西南医科大学附属医院乳腺外科就诊的乳腺癌患者的临床资料，并从中筛选出符合以下要求的病例作为研究对象：①粗针穿刺活检确诊浸润性乳腺癌，且符合局部晚期乳腺癌的临床诊断标准；②初次就诊时无远处转移；③确诊前未接受任何治疗；④无手术、化疗等治疗禁忌症，且完成规范化的治疗；⑤治疗前均知晓治疗方式，治疗结束后定期接受随访观察。共筛选出符合要求的LABC患者56例，均为女性病人。分期T3期40例，T4期6例，N2期10例；年龄26-62岁，平均(47.98±7.75)岁；绝经前34例，绝经后22例。根据治疗方式的不同，分为观察组和对照组，每组各28例。两组患者年龄、月经情况、分期、激素受体表达情况、HER2表达情况等比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 所有患者均接受放疗，激素受体阳性患者行内分泌治疗。

1.2.1观察组 确诊后排除禁忌症行新辅助化疗。方案：吡柔比星45mg/m2d1，环磷酰胺 500mg/m2d1，多西他赛 75mg/m2d2，21天为一周期。化疗过程中严密监测患者血常规及肝、肾、心等脏器功能情况，如出现相关化疗副反应则及时对症处理。所有患者均行改良根治术，术后病情恢复排除禁忌症继续行TAC方案辅助化疗。

1.2.2对照组 排除禁忌症后行改良根治术，术后予以TAC方案化疗(具体同观察组)，化疗期间严密观察患者血常规及肝、肾、心等脏器功能情况，如发生相关化疗副反应积极对症治疗。

1.3评估标准 根据WHO实体瘤疗效评估标准进行疗效评估[3]，分为四个等级：完全缓解(complete remission，CR) 化学治疗后肿瘤病灶完全消失；部分缓解(partial remission，PR) 化学治疗后肿瘤原发病灶缩小50% 以上；疾病稳定(stable disease，SD) 化学治疗后肿瘤缩小少于50%或增加小于25%，且未出现新病灶；疾病进展(progressive disease，PD) 肿瘤体积增加25%以上或出现新病灶。总有效率=(CR 例数+PR 例数)/总例数× 100%。控制率=(CR 例数+PR 例数+SD例数)/总例数× 100%。

1.4术后随访 所有患者化疗结束后定期随访，随访26-42个月(中位随访时间32个月)。

2结 果

2.1观察组有效率及控制率 观察组经TAC方案新辅助化疗后，PR 19例，SD 8例，PD 1例，CR 0例。有效率67.9%，疾病控制率96.4%。

2.2两组患者手术治疗效果 观察组术后病检提示3例检出脉管内癌栓；术中切除皮肤面积44-108cm2，平均(70.29±16.393)cm2；术后1例患者出现切口并发症。对照组患者术后病检提示6例患者见脉管内癌栓；术中皮肤切除面积44-108cm2，平均(75.75±17.786)cm2；术后3例患者出现切口并发症。两组患者脉管内癌栓、术中切除皮肤面积、术后并发症出现情况相比较，均无统计学意义(P>0.05)。

2.3两组患者术后局部复发及远处转移情况 观察组随访期间胸壁局部复发率3.5%(1/28)；远处转移率21.4%(6/28)，其中骨转移2例，肺转移2例，肝转移1例，脑转移1例。对照组胸壁局部复发率21.4%(6/28)；远处转移率28.6%(8/28)，其中单独肺转移4例，单独骨转移2例，脾脏转移1例，1例患者先后出现肺、骨转移。两组患者局部复发率及远处转移率比较无统计学意义(χ2=2.612、χ2=0.381，P>0.05)。

2.4两组患者两年无病生存率 观察组两年无病生存率82.1%(23/28)；对照组两年无病生存率53.6%(15/28)。观察组两年无病生存率明显高于对照组，结果有统计学意义(χ2=5.240，P<0.05)。

2.5两组患者化疗副反应情况 两组患者常见的化疗副反应为骨髓抑制、肝功能损害、胃肠道反应及脱发。其中观察组出现粒细胞减少、肝功能损害、胃肠道反应、脱发的患者占比情况分别为50.0%(14/28)、17.9%(5/28)、42.9%(12/28)、42.9%(12/28)；对照组出现粒细胞减少、肝功能损害、胃肠道反应、脱发的患者占比情况分别为53.6%(15/28)、17.9%(5/28)、46.4%(13/28)、46.4%(13/28)。总体而言，两组患者出现化疗副反应程度均较低，两组化疗副反应比较无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 观察组和对照组化疗副反应情况比较

3讨 论

近年来，乳腺癌发病率逐年升高，现已跃居女性恶性肿瘤首位。目前的观点认为乳腺癌是一种全身性的疾病，极易发生转移[4-5]。局部晚期乳腺癌(LABC)主要指原发肿瘤病灶>5cm(T3)或者皮肤、胸壁粘连(T4)或是区域淋巴结互相融合(N2)的乳腺癌。炎性乳癌的临床特点及生物学性质与局部晚期乳腺癌有所差异，但一些肿瘤分类还是将它纳入局部晚期乳腺癌(LABC)的范畴。有研究显示[6-7]，在新发乳腺癌中，局部晚期乳腺癌所占比重较高，在发展中国家甚至能达到25%以上。局部晚期乳腺癌虽无远处转移病灶，但其局部情况较为严重，手术切除困难，预后相对较差。新辅助化疗[8]具有抑制肿瘤细胞增殖，使微小转移灶得到尽早治疗，防止耐药菌株产生；缩小原发肿瘤，降期，提高手术切除率；减少术中肿瘤播散，使患者得到治愈等优点。现其作为局部晚期乳腺癌的最常用治疗方式，其疗效已得到广泛认可。

本研究所用化疗方案为TAC方案(环磷酰胺+多西他赛+吡柔比星)。环磷酰胺是一种细胞周期非特异性药物，其进入机体后分裂释放出具有较强烷化作用的氯乙基磷酰胺而达到抑制肿瘤细胞的作用，但本品免疫抑制作用较显著。多西他赛为新一代紫杉类化疗药物，通过与游离的微管蛋白相结合，使微管蛋白形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，最终达到抑制细胞的有丝分裂及繁殖的作用，同时该药物还具备一定的诱导肿瘤细胞凋亡的功效。吡柔比星为蒽环类细胞周期非特异性抗肿瘤药，可直接嵌入DNA双链之间，抑制DNA聚合酶，阻止核酸合成，在G2期使细胞不能分裂，从而导致肿瘤细胞死亡，其对阿霉素耐药者也有效。既往研究显示，新辅助化疗单药治疗晚期乳腺癌的临床缓解率为56%[9]，以蒽环类药物为基础联合紫杉醇类药物的新辅助化疗方案则可提高临床缓解率约6%-16%[10]。本研究观察组患者行TAC方案新辅助化疗后有效率为67.9%，与上述结果一致。

有研究显示，III期乳腺癌患者行新辅助化疗，术后2年内局部复发率为5.1%，未行新辅助化疗的患者2年内局部复发率则升高至17.3%[11]。本研究观察组局部复发率3.5%，对照组局部复发率21.4%，与上述结论相当。

研究发现，乳腺癌患者术后发生局部复发及远处转移并非随机、无序的，而有一定的规律性，随时间延长而呈双峰曲线，局部复发的时间峰值出现在术后第3年和第7年，远处转移的时间峰值出现在术后第4年、第9年[12-13]。切缘宽度是引起局部复发的最重要因素，切缘阴性者5年复发率为2%-8%，切缘阳性者5年复发率为13%-16%。且切缘越宽，局部复发率越低，尤其在切缘1mm以下至大于等于6mm范围内更加明显[14]。淋巴管或血管浸润在肿瘤淋巴结侵袭及转移过程中起着至关重要的作用，肿瘤细胞通过淋巴管或血管最终向区域淋巴结和远隔脏器转移。国外研究显示脉管癌细胞浸润是淋巴结转移的一个显著性影响因素，乳腺癌患者出现脉管浸润，复发或转移风险升高[15]。本组研究结果显示两组患者手术切除皮肤面积、术后脉管侵犯情况无明显差异，结果无统计学意义(P>0.05),但两组患者术后局部复发率及远处转移率亦无明显差异，结果无统计学意义(P>0.05)。这与毛岸云[16]等人的研究结果不符合，究其原因，可能有以下几点：①研究样本量少；②随访时间相对较短，某些因素造成的影响无法得到充分暴露；③未考虑两组患者淋巴结转移情况及分子分型情况等；④本组纳入患者肿瘤分期更晚，III期患者占比达83.9%。

总之，新辅助化疗在局部晚期乳腺癌治疗中的意义已深入人心。以蒽环类联合紫衫类药物联合或序贯方案行新辅助化疗可使大部分局部晚期乳腺癌患者获益，且其化疗副反应程度低，耐受性好，值得在临床推广运用。

[1]陈万青, 郑荣寿. 中国女性乳腺癌发病死亡和生存状况[J]. 中国肿瘤临床, 2015, 42(13):668-674.

[2]AROWOLO,O.A,NJIAJU,U.O,OGUNDIRAN,T.O,etal.Neo-adjuvantcapecitabinechemotherapyinwomenwithnewlydiagnosedlocallyadvancedbreastcancerinaresource-poorsetting(Nigeria):efficacyandsafetyinaphaseIIfeasibilitystudy[J].BreastJ, 2013, 19(5):470-477.

[3]丁婕, 戴旭, 孟宪运, 等. 实体瘤疗效评价标准的研究进展[J]. 中国肿瘤临床与康复, 2015, 22(9): 1150-1152.

[4]张华芳. 多西他赛联合表阿霉素治疗乳腺癌的疗效观察[J]. 肿瘤基础与临床, 2012, 25(2):128-129.

[5]胡英春. 用多西他赛联合表阿霉素治疗乳腺癌的疗效观察[J]. 求医问药(下半月), 2012, 10(10):148-149.

[6]NEWMAN,LA.Epidemiologyoflocallyadvancedbreastcancer[J].SeminRadiatOncol, 2009, 19(4): 195-203.

[7]CHINTAMANI,TANDONM.MISRHRAA,etal.Sentinellymphnodebiopsyusingdyealonemethodisreliableandaccurateevenafterneoadjuvantchemotherapyinlocallyadvancedbreastcancer-aprospectivestudy[J].WorldJSurgOncol, 2011, 9:19.

[8]吴志广, 李鹏. 术前新辅助化疗对乳腺癌病人肝功能影响的临床分析[J]. 全科医学临床与教育, 2017, 15(1):42-45.

[9]NAUMOVAE,UBEZIOP,GAROFALOA,etal.ThevasculartargetingpropertyofpaclitaxelisenhancedbySU6668，aredeptortyrosinekinaseinhibitor，causingapoptosisofendothelialcellsandinhibitionofangiogenesis[J].ClinCancerRes, 2006, 12(6) : 1839 -1849.

[10]SHIMIZUC，ANDOM,KOUNOT,etal.Currenttrendsandcontroversiesoverpre-operativechemotherapyforwomenwithoperablebreastcancer[J].JpnJClinOncol, 2007, 37(1):1-8.

[11]崔涛, 吕春晓, 王丙炎, 等. 新辅助化疗预防Ⅲ期乳腺癌术后局部复发疗效观察[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2013, 27(9):902-903.

[12]朱先明, 钟志军. 影响乳腺癌患者术后复发转移的因素分析[J]. 中国实用医药, 2010, 5(6):86-87.

[13]DEMICHELIR,BONADONNAG,HRUSHESKYWJ，eta1.Menopausalstatusdependenceofthetimingofbreastcancerrecurrenceaftersurgicalremovaloftheprimarytumour[J].BreastCancerResTreat, 2004, 6(6):R689-R696.

[14]NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork):NCCNPractiveGuidelinesinOncology:BreastCancer2012,https://www.nccn.org.

[15]TEZUKAK,ONODAN,TAKASHIMAT,etal．Prognosticsignificanceoflymphovascularinvasiondiagnosedbylymphaticendotheliumimmunostaininginbreastcancerpatients[J].OncolRep, 2007, 17(5)：997—1003.

[16]毛岸云, 张锡贵, 倪武, 等. 新辅助化疗联合保乳术治疗女性Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌的临床疗效观察[J]. 现代诊断与治疗, 2016, 27(12):2312-2313.