阿片类药物静脉应用及多模式镇痛下的癌痛治疗

卢帆 黄鹤 田杰 综述 董击夫 审校

近年来，癌症的预防和治疗获得了较大进展，然而随着老龄化、全球人口及相关危险因素的增加，癌症所造成的健康负担也逐年加重［1-2］。据统计，每年新发癌症患者约为900～1 500万例，预计2030年将达到2 220万例［3-5］。疼痛是癌症患者最常见的症状之一，约20%～50%癌症患者被临床诊断为癌痛，＞75%晚期癌症患者曾忍受过疼痛折磨［6］。癌性疼痛是一类较为特殊的疼痛，其性质受癌症类型、发生部位、疾病阶段以及患者对疼痛的耐受程度等多种因素影响，其疼痛性质通常包括急性疼痛、慢性疼痛和爆发性疼痛。

目前，阿片类药物是用于缓解与肿瘤进展及病因相关的中重度疼痛的一线用药［7-8］。世界卫生组织（WHO）推荐的癌痛三阶梯治疗指南较大程度上促进了达成上述共识，然而目前仍有约20%患者未能从持续口服阿片类药物治疗中获益［9-10］。另外，约1/5患者因无法耐受阿片类药物相关不良反应，如恶心、呕吐、便秘、镇静和呼吸抑制等，被迫中止用药从而造成镇痛不足和生存质量下降［11］。

近年来，阿片类药物的静脉应用已成为处理难治性癌痛重要选择之一。虽然目前已有较多的临床实践，然而尚未见相关的指南规范。随着多模式镇痛理念的发展，根据患者情况而选择个性化的镇痛方案也受到临床医师的关注。本文将从阿片类药物静脉应用和多模式镇痛下疼痛治疗方式的转变等方面进行综述。

1 阿片类药物静脉应用的适应证及优劣势

阿片类药物的肠外途径包括经皮、皮下、肌肉、黏膜、静脉和鞘内等。早期美国一项调查显示，肿瘤患者在接受专业的癌痛诊疗后，阿片类药物静脉输注的比例从33%上升至55%［12］。在难治性癌痛患者中，静脉阿片类药物输注具有广泛的适应证和独特的优势。

1.1 静脉途径适应证

阿片类药物静脉输注是一种较为安全、无创的给药方式，一般作为口服的替代性治疗，通常应用于留置了静脉通路的患者或因广泛性水肿、红斑、脓肿、凝血障碍及周围循环不良等而无法应用其他肠外途径的患者［13］。肿瘤住院患者往往需要留置静脉导管以方便水化和其他治疗性操作，所以此类患者便于将口服镇痛更换为静脉途径。此外，静脉途径也适用于需长期口服大剂量镇痛药物、背景疼痛和爆发性疼痛控制不佳者，或出现疼痛快速加重而需积极镇痛者。静脉给药能减少阿片类药物的总用量与不良反应，因此当口服药物所致顽固性便秘、尿潴留、嗜睡和精神症状时应考虑采用静脉途径。此外，静脉途径也适用于呕吐、吞咽障碍和消化吸收功能障碍患者。当患者上述临床问题与相关合并症在获得妥善治疗后，且患者的疼痛控制情况稳定时，可考虑逐步将镇痛方式更换为非静脉途径。

1.2 静脉途径优劣势

静脉阿片类药物应用有其独特的优势，其中较大的优势在于其稳定的药代动力学，静脉用药使药物直接进入血液循环而不经过消化道，从而避免了首过消除效应，镇痛效果确切且便于预测［14］。此外，静脉用药起效迅速、药物种类及联合方式多样、静脉滴定快速方便、经静脉患者自控镇痛（patient con⁃trolled analgesia，PCA）有利于处理爆发性疼痛、静脉泵注模式灵活，如负荷剂量、持续输注、PCA等，药物量及不良反应较少、患者满意度较高，医从性较好。有报道，静脉用药还能快速鉴别癌痛对阿片类药物的敏感程度，从而有助于为患者制定完善的镇痛措施［15］。静脉给药也存在一些劣势和风险，如需要护士长期维护静脉导管、需要医生维护输注系统、实施动态监测以及治疗费用较高等。因此，对于需要长期接受镇痛治疗的非住院患者，在其疼痛获得满意控制后，可根据具体情况将静脉途径转换为其他更为方便的途径。

2 静脉镇痛药物种类

2.1 常用阿片类镇痛药

强阿片类药物应用于癌痛治疗已超过百年历史，早在19世纪末Snow就报道了阿片类药物能有效缓解晚期癌症患者疼痛状态且延缓疾病进展［16］。此后，Yang等［17］发现中枢神经内的阿片受体能直接介导镇痛作用的产生。至今阿片类药物已成为中重度癌性疼痛治疗的一线药物。阿片类药物通过与中枢神经上的阿片受体结合而发挥镇痛作用，经典的阿片受体包括μ、δ、κ及各亚型。其中，吗啡主要通过μ受体激活G蛋白和κ+离子通道以及调节兴奋/抑制神经元上Ca2+离子通道参与镇痛，μ受体也介导恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制以及欣快感的发生［18-20］。舒芬太尼也为高选择性的μ受体激动剂，其时量相关半衰期较短因而较少产生体内蓄积且血药浓度稳定［21］。舒芬太尼镇痛效价强度约为芬太尼的5～15倍，吗啡的600倍以上［22］，且脂溶性较高易于透过血脑屏障。因此，舒芬太尼常用于术后静脉镇痛以及癌性疼痛静脉泵注。有研究报道，舒芬太尼静脉持续泵注与吗啡硬膜外镇痛相比，更有效地减少癌症患者爆发性疼痛并提高患者满意度［23］。氢吗啡酮为一种半合成的μ受体与部分δ受体激动剂［24］，静脉起效时间约为5 min，快于吗啡而慢于舒芬太尼［25］。研究发现，对于难治性癌痛或吗啡不良反应不可耐受的患者，使用氢吗啡酮代替吗啡可使83%患者获得满意镇痛且减少不良反应［26］。然而，有Meta分析发现在相同效能剂量下氢吗啡酮与吗啡的不良反应发生率相似，虽然氢吗啡酮可以作为吗啡和羟考酮的替代用药，但目前无充分试验数据支持氢吗啡酮作为治疗中重度癌痛的首选药物［27-28］。地佐辛和布托啡诺为新型阿片受体的激动-拮抗药物，前者能部分激动μ受体，拮抗κ受体且抑制去甲肾上腺素再摄取，后者主要通过激动κ受体且拮抗δ受体介导镇痛［29-30］。两者的镇痛效能及持续时间均强于吗啡，而呼吸抑制、皮肤瘙痒及欣快感的发生率较低［31］。国内有研究将此类新型阿片类药物与舒芬太尼联合使用于静脉镇痛以加强镇痛效果和减少不良反应，但仍缺少大样本高质量研究数据的支持。

2.2 其他常用镇痛药物

氟比洛芬酯也为癌痛患者常用静脉药物，是非选择性环氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制剂，半衰期约为6 h，给药后15 min产生镇痛效应且最长持续至9 h［32-34］。肿瘤微环境所产生的炎症因子是造成癌痛的重要原因，且恶性肿瘤伴有丰富的血供，而氟比洛芬酯能选择性聚集于炎症和血管损伤部位从而适用于癌痛的治疗［35-36］。此外，有学者报道，COX-2选择性抑制剂帕瑞昔布也能有效降低癌痛患者疼痛评分且减少解救阿片类药物用量［37］。右美托咪定是α-2肾上腺素能受体激动剂，其具有镇静、催眠、镇痛、抑制交感活性和抗寒战作用，而无呼吸抑制效应［38-39］。通过作用于蓝斑处的α-2受体，可减少外周A纤维和C纤维刺激所引发的伤害感受器神经元兴奋，从而产生镇痛作用［40］。右美托咪定除了能降低术后患者疼痛程度、阿片类药物用量和恶心呕吐的发生以外，还有研究证实其能减少因大量和长期阿片类药物使用而引起的痛觉过敏［41-42］。咪达唑仑为苯二氮卓类镇静药物，具有镇静、催眠、抗焦虑和抗惊厥的作用，主要用于围手术期和ICU患者的镇静。虽然其本身不具有镇痛作用，但在与阿片类药物联合使用时能增强镇痛作用，降低阿片类药物用量和焦虑评分［43］。

2.3 常用辅助药物

消化道反应，如恶心、呕吐和便秘等，在阿片治疗慢性疼痛中的发生率为10%～50%［44-45］，其机制涉及中枢和外周多个部位，如呕吐中枢、化学感受器触发区（chemoreceptor trigger zone，CTZ）、大脑皮层、前庭器官和胃肠道本身等。阿片受体（μ，κ，δ）、五羟色胺受体（5-HT3/4）、多巴胺受体（D2）及组胺受体（H1）等为参与刺激CTZ和前庭器官以及抑制胃肠道蠕动的重要基础［46-49］。5-HT受体阻滞剂，如托烷司琼、昂丹司琼、帕诺洛司琼、格拉司琼等为最常联合用于阿片类药物的辅助药物，其作用在于阻断外周神经突触前及中枢5-HT受体而产生止吐作用且耐受性良好［50］。D2受体阻滞剂（氟哌利多、氯丙嗪等）、H1受体阻滞剂（苯海拉明、赛克利嗪等）以及D2/5-HT受体阻滞剂（甲氧氯普胺）均能有效地缓解阿片相关性恶心呕吐的发生［51］。此外，低剂量的纳洛酮也可联合阿片类药物以减少术后恶心、呕吐、瘙痒以及呼吸抑制的发生［52］。研究显示，低剂量的阿片类药物拮抗剂能增加阿片类药物的镇痛效果，其原理在于高浓度阿片类药物能同时与兴奋性和抑制性阿片受体相结合，而低浓度纳洛酮能减少阿片类药物与兴奋性阿片受体结合从而增强镇痛效果［53-55］。

3 阿片类药物的转换和快速滴定

3.1 阿片类药物的转换

难治性癌痛患者往往同时经历多种途径、多种类型阿片类药物治疗，而不同途径和类型的药物效价强度并不相同，因此药物转换为阿片类药物静脉应用的第一步。通常转换方法是首先将所有阿片类药物统一计算为每日口服吗啡量（表1），然后按照3∶1的比例将口服吗啡总量换算为静脉吗啡总量。如需静脉使用其他阿片药物，也可通过相应的转换比例将口服吗啡总量换算为所需的静脉阿片类药物用量（表2）。美国国立综合癌症网络（NCCN）成人癌痛临床实践指南提出，由于不同阿片类药物存在不完全性耐药，如果换药前患者疼痛控制满意者在更换新阿片药物后可减量25%～50%，如果之前无效者可给予100%～125%等效镇痛剂量［56］。对于阿片类药物转换系数已有多个报道［57-60］，然而也有质疑指出目前使用的转换系数可能证据不充足，且多数研究数据基于急性疼痛模型，因此在慢性疼痛或癌痛中应用上述转换关系可能存在差异［61-63］。为消除上述药物转换的误差及新建给药途径所造成的个体差异，通常在首个24 h内应充分快速地滴定。

表1 阿片类药物换算表

表2 口服吗啡与静脉阿片类药物换算表

3.2 阿片类药物静脉快速滴定

目前，国内外对于阿片类药物静脉滴定的报道较多，然而这些研究中所使用的阿片类药物种类和滴定方式不尽相同。本文在此根据NCCN指南对吗啡耐受患者静脉滴定的推荐方法［64］将阿片类药物24 h内静脉滴定的步骤总结如下：1）设置初始计量：将前24 h所需的阿片类药物量换算为相应静脉阿片药物总量，再将此总量的10%～20%作为PCA剂量，并在初始时间点给予首次PCA；2）如果首个15 min后疼痛控制满意：即疼痛评分下降为0～3分，则在剩下的24 h内根据患者疼痛变化按需给予PCA；3）如果首个15 min后疼痛控制不满意：即疼痛评分为4～6分的患者再次给予相同剂量PCA，若评分无改善或上升，给予增加50%～100%剂量的PCA，且每隔15 min评估并给予PCA，直到评分下降至0～3分，则在剩下的24 h内按需给予PCA；4）计算24 h内静脉使用阿片类药物总量，再根据此剂量设置此后静镇痛泵的背景泵入速度。

4 多模式镇痛下的癌痛治疗

2017年中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会首次发布《难治性癌痛专家共识》［65］，将难治性癌痛定义为由肿瘤本身或肿瘤治疗相关因素导致的中、重度疼痛，经过规范化药物治疗1～2周患者疼痛缓解仍不满意和（或）不良反应不可耐受，对于此类患者单纯药物治疗已不再为最佳的镇痛选择。随着多模式镇痛的发展，以微创介入为主要手段的“第四阶梯”镇痛方式逐渐被应用于难治性癌痛患者。新观念建议根据患者情况选择起始镇痛阶梯，可跳跃阶梯（skip the steps）或选择双向通路（two-way path），即从高阶梯开始，当疼痛控制后再回到低阶梯［66］。多学科综合治疗（multidisciplinary team，MDT）为实现多模式和“四阶梯”镇痛的重要途径，通过MDT讨论能更为有效地让难治性癌痛患者接受相应微创介入治疗，包括鞘内泵、椎体成型以及各种外周神经和内脏神经节阻滞/损毁，如肋间神经阻滞、椎旁阻滞、腹横肌平面阻滞、髂腹下/髂腹股沟神经阻滞、腹腔神经丛毁损、三叉神经半月神经节毁损、奇神经节毁损等。心理治疗也为多模式镇痛的重要组成部分，一致性有力的证据证实在癌症治疗中使用心理干预能有效缓解疼痛，方式包括认知行为学治疗、催眠、冥想、教育和运动干预等［67］。在上述多模式镇痛的参与下，不仅能减少患者阿片类药物的使用量，还能使患者获得更为优化的镇痛效果和生存质量。

5 小结

综上所述，阿片类药物静脉应用为中重度难治性癌痛患者常用的镇痛手段，其具有实施方便、药代动力学稳定、减少口服剂量及不良反应等优势。晚期癌痛患者通常接受多种手段和药物的镇痛治疗，因此在使用静脉阿片类药物镇痛时需要根据实施情况对药物剂量进行合理转换。联合使用相关镇静和辅助药物能增强静脉镇痛效果且减少不良反应。对于阿片类药物静脉滴定还存在临床使用方式差异性，临床医师需要根据患者不同情况选择安全合理的滴定方式。随着多模式镇痛手段的发展，对于晚期癌痛患者予以药物、神经阻滞/毁损和心理行为学治疗相结合的方式有助于取得更为满意的镇痛效果。

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