小剂量长疗程糖皮质激素治疗高疾病活动度类风湿关节炎的观察研究

周 进 付 林

四川省宜宾市第二人民医院风湿免疫科，四川宜宾 644000

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜受累为主的全身免疫性疾病，病因不明确。美国风湿病协会（ACR）在2008年指定的治疗RA推荐中将MTX﹑来氟米特（LEF）共同列为一线用药[1]。但这两种药物起效较慢，而且有部分患者疗效不甚理想。生物制剂尤其是肿瘤坏死因子拮抗剂治疗可以有效改善类风湿关节炎患者的关节肿痛﹑晨僵等症状和体征，减缓或阻止关节骨质破坏的发生和发展，提高患者的功能状态和生活质量[2]。但因其昂贵的价格限制了在宜宾地区的应用。而激素具有强大的抗炎作用，可在较短时间内改善患者关节肿痛症状，有学者认为小剂量激素可作为一种慢作用药物使用。有文献报道[3]显示：小剂量泼尼松联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎患者效果理想，值得推广应用。但糖皮质激素长期应用争议较大，不过在疾病活动期控制症状或等待其他药物发挥作用期间过渡性应用激素是提倡的[4]。本文旨在观察小剂量激素长疗程联合来氟米特及甲氨喋呤的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月～2017年2月符合条件的我院门诊及住院的复治或处治的高疾病活动度（即DAS28＞5.1）的RA患者67例，本研究经医院伦理委员会通过，按照自愿原则分为：治疗组3l例，包括男9例，女22例；年龄 24～55岁，平均（51.96±11.01）岁，病程0.3～6年，；对照组36例，包括男11例，女25例；年龄22～57岁，平均（47.69±11.82）岁，病程0.3～5.8年。诊断标准参照1987年美国风湿病学会（ACR）修订的RA的诊断标准[5]。纳入标准：（1）年龄22～57岁，不限性别，无生育需求。（2）所选患者均为高疾病活动度RA患者，即DAS28＞5.1分，联合组治疗前疾病活动度DAS28 （7.43±1.58）分，对照组治疗前疾病活动度DAS28 （7.15±0.94）分，两组无显著差异。（3）签署研究知情同意书，告知患者注意不良反应的发生，若出现时及时就诊。（4）入选前1个月未使用影响本试验观察指标的药物，如MTX与LEF慢作用药物联合使用﹑生物制剂等药物。排除标准：（1）哺乳期病患或备孕状态患者。（2）有活动性感染者。（3）肿瘤患者。（4）伴发或合并其他系统疾病的患者。（5）有药物过敏史和过敏体质者。（6）有使用免疫抑制剂及生物制剂相关禁忌证者。两组患者在年龄﹑性别﹑病程及疾病活动度方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

联合组：泼尼松片（天津力生制药股份有限公司，H2020123）7.5mg/d；MTX（上海信谊药厂有限公司，H31020644）7.5～ 15mg，1次 /周；LEF（欣凯制药有限公司，H20000550）10mg/d。对照组：MTX7.5～ 15mg，1次 /周，LEF 10 mg，1次 /d，1种非甾体抗炎药（NSAIDS），所有患者在服用甲氨喋呤后第2天服用叶酸（天津力生制药股份有限公司，H12020215）10mg，以拮抗甲氮蝶呤不良反应。据患者病情反应调整强的松及MTX剂量，治疗开始时均口服泼尼松7.5mg/d，4周后症状缓解，调整泼尼松用量为5mg/d，三个月后再评估如症状持续缓解将泼尼松进一步减量为2.5mg/d，疗程均为24周，每1～3个月风湿科门诊随访一次，如6个月患者症状仍无满意缓解，可选择生物制剂（肿瘤坏死因子拮抗剂，如依那西普25mg，ih，biw），如出现不良反应，则根据情况调整药物剂量。

1.3 观察指标

基于C反应蛋白（CRP）计算的28个关节疾病活动指数DAS28[6]﹑患者疼痛视觉模拟评分（VAS）﹑血沉（ESR）及生物制剂的使用比例，同时监测患者肝肾功﹑血尿常规﹑血糖﹑骨密度及体重变化。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS19.0版对数据进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效指标比较

治疗12﹑24周后，治疗组患者DAS28﹑VAS的改善均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；生物制剂的使用比例治疗组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗12、24周后两组患者DAS28、VAS指标比较

2.2 两组患者不良反应比较

完成观察的67例患者。其中31例泼尼松平均用量为4.85mg/d。联合组与对照组共5例患者血清丙氨酸转氨酶轻度升高（低于参考值上限2倍），停用甲氨蝶呤及来氟米特两周并给予口服保肝药后转氨酶均恢复正常；联合组体重增加比例高于对照组，白细胞降低的比例低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），余各项不良反应指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者不良反应比较

3 讨论

类风湿关节炎目前发病机制尚不明确，控制患者的炎性反应及疾病的发展是当前临床治疗类风湿关节炎的重要原则。慢作用抗风湿药是当前临床治疗类风湿关节炎的主要药物，但在实际临床应用中物起效时间相对较慢，直接影响了患者的主观感受和治疗依从性。近年来，将小剂量糖皮质激素联合慢作用抗风湿药活动期应用于类风湿关节炎的早期治疗已被广泛认可[7]。 欧洲风湿病协会在2016年修订的类风湿关节炎的治疗指南[8]指出：将每日低于7.5mg的醋酸泼尼松定义为小剂量，同时将小剂量激素联合慢作用抗风湿药物作为类风湿关节炎的有效桥接治疗，可以初始阶段使用，也可以在慢作用抗风湿药治疗失败后联合使用，甚至有部分工作组主张小剂量激素可不必严格限制使用时间地慢性长期使用[9]。

在本研究中，针对高疾病活动度类风湿关节炎患者的早期，尝试应用小剂量糖皮质激素联合慢作用抗风湿药物治疗后，观察到同一时期治疗组在关节肿胀﹑压痛﹑自我疼痛评分及DAS28评分等方面，均明显优于同期对照组，同时因其可进入胞浆，与胞浆内糖皮质激素受体相结合，激活受体，从而抑制相应炎性因子的表达和释放[10]，有效抑制炎性反应。既往的报告[11]多是糖皮质激素使用三个月的研究，本研究的创新点在于针对类风湿关节炎患者规律减量使用糖皮质激素联合慢作用抗风湿药三个月后仍有部分患者不能停掉激素，而又因为大部分RA患者收入不高，无力支付生物制剂的高昂费用，故尝试延长激素的使用疗程至六个月，证明治疗组有更低的DAS28﹑更低的VAS及更低的生物制剂使用率。

在宜宾地区，大部分风湿科医生因担心糖皮质激素对糖脂代谢﹑骨代谢﹑感染﹑心脑血管系统及胃肠黏膜不良事件发生的影响等，而对糖皮质激素在类风湿关节炎的应用采取较为保守的态度。本研究长疗程小剂量使用糖皮质激素未观察到上述不良反应，联合组与对照组中差异无统计学意义（P＞0.05），仅联合组体重增加与白细胞降低的比例差异有统计学意义（P＜ 0.05）。Petersons等[12]研究发现关节炎患者超过6个月疗程的使用小剂量强的松（6.3±2.2）mg/d与外周胰岛素敏感性呈负相关，不会影响患者的动脉僵硬度，与不使用强的松者相比有更好的血管内皮功能，从而减少心血管意外的风险。以前一直认为成人的骨坏死与使用强的松有明确的相关性，但最新英国的研究[13]发现关节炎﹑炎症性肠病及狼疮患者本身即是骨坏死的独立危险因素，而与服用小剂量泼尼松（＜7.5mg/d）的相关性极低。因此，给予小剂量长疗程糖皮质激素联合慢作用抗风湿药物，不仅可以快速有效地缓解患者痛苦，降低临床炎性指标，还能增加患者治疗的依从性，改善患者预后，同时降低患者的治疗成本，值得临床推广。

本研究也有欠缺的地方，如样本太少，随访时间不够长，另外在不良反应监测方面未注意到肾上腺皮质功能的抑制问题，因相关研究[14]发现即使每日5mg持续6个月的强的松用于类风湿关节炎患者，也会约有1/3的患者发生肾上腺皮质功能不全，这一高发生率在我们以后的临床工作中需要多加注意并常规排查。另外，本研究也提示即使很小剂量的糖皮质激素，也会导致患者体重增加，这与Ruyssen-Witrand[15]的研究一致，所以我们尽可能短期小剂量使用，且仅用于那些经济承受能力有限而又处于高疾病活动度的类风湿患者。

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