索马鲁肽注射剂研究

赵梅，朱传利，卢敏

（江苏万邦医药科技有限公司，江苏徐州 221004）

2型糖尿病显著的病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降，伴随胰岛b细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少或相对减少，其导致慢性高血糖症和微血管（例如视网膜病、肾病）和大血管（例如心肌梗塞、中风）并发症的风险增加。《中国2型糖尿病防治指南》（2017年版）已将GLP-1受体激动剂用于2型糖尿病二联治疗的选择方案之一，与二甲双胍联合治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者[1-2]。

胰高血糖素样-1（GLP-1）受体激动剂索马鲁肽能选择性地结合并激活GLP-1受体，与人GLP-1具有94%的同源性[3]。其与人GLP-1相比，索马鲁肽34位处仅连接一种脂肪二酸，8位被α-氨基异丁酸取代以增加其稳定性，避免被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）降解，26位的赖氨酸位置连接上18碳脂肪二酸侧链，增长的碳链增强了对白蛋白的亲和力，增大了本品的分子量，避免快速被肾脏清除并防止代谢性降解，使其在体内的半衰期延长[4]。索马鲁肽通过刺激胰岛素分泌降低血糖并且以葡萄糖依赖性方式降低胰高血糖素分泌。因此，当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激，胰高血糖素分泌受到抑制。

索马鲁肽注射剂（OZEMPIC，规格为2mg/1.5mL）由丹麦诺和诺德公司开发，是一种长效GLP-1受体激动剂，每周给药1次，2017年12月5日由FDA批准上市，是全球第3个每周给药1次的长效GLP-1受体激动剂，用于辅助饮食控制和运动以改善2型糖尿病患者的血糖控制。

1 药效学和药代动力学

1.1 药效学

索马鲁肽注射液降低空腹和餐后血糖水平并降低体重。所有药效学评估是在1mg索马鲁肽稳定治疗12周后（包括剂量递增）进行的[3,5]。在2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，用1mg索马鲁肽注射液治疗，患者空腹血糖水平降低22%，餐后2h降低36%，24h血糖水平降低22%。索马鲁肽注射液降低空腹和餐后胰高血糖素浓度。2型糖尿病患者用索马鲁肽注射液治疗导致胰高血糖素相对降低，与安慰剂相比，空腹胰高血糖素水平降低8%，餐后胰高血糖素降低14%～15%和24h胰高血糖素水平降低12%。

1.2 药代动力学

索马鲁肽注射液的生物利用度为89%，给药后1～3天达到最大浓度，在腹部、大腿或上臂皮下注射，血药浓度均相似[3]。2型糖尿病患者，每周一次，皮下给药0.5mg或1mg，4～5周后实现稳态，平均稳态血药浓度分别约为65.0 ng/mL和123.0 ng/mL。2型糖尿病患者皮下给药后平均表观分布容积约为12.5 L，与血浆白蛋白结合率＞99%。2型糖尿病患者的表观清除率约为0.05L/h，半衰期约为1周，停药5周后，仍可检测到索马鲁肽。索马鲁肽的主要消除途径是蛋白酶水解肽链和脂肪酸侧链的β-氧化。索马鲁肽相关物质的主要排泄途径是通过尿液和粪便。约3%以药物原型在尿液中排泄。肾功能损伤[6]、肝功能损伤不影响索马鲁肽相关的药代动力学特征[7-8]。

2 临床研究

2.1 SUSTAIN1-5临床研究总结

为验证索马鲁肽注射剂的有效性与安全性进行了五项多国试验（即SUSTAIN1、2、3、4和5）[9]。

SUSTAIN 1是在加拿大、意大利、日本、墨西哥、俄罗斯、南非、英国和美国的72个地点进行的一项双盲、随机、平行、国际、安慰剂对照的3a期试验。该试验目的是研究每周一次给予0.5mg或1.0mg的索马鲁肽注射剂与0.5mg或1.0mg的安慰剂治疗30周后，对2型糖尿病治疗的疗效和安全性评价[10]。在第30周时，0.5mg索马鲁肽组HbA1c显著降低了1.45%，1.0mg索马鲁肽显著降低了1.55%，安慰剂下降0.02%。使用0.5 mg索马鲁肽患者体重下降了3.73kg，1.0mg索马鲁肽降低了4.53kg，安慰剂组无显著下降。

SUSTAIN 2评估了索马鲁肽0.5mg或1.0mg与二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂西他列汀对使用二甲双胍或噻唑烷二酮类药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者的疗效和安全性。试验在18个国家的128个地点进行，为期56周，采用随机、双盲、平行组、多国、多中心试验的方法进行。结果显示，在第56周时，索马鲁肽0.5mg组HbA1c降低了1.3%，索马鲁肽1.0mg组降低了1.6%，西格列汀降低了0.5%。体重方面，索马鲁肽0.5mg组减轻了4.3kg，索马鲁肽1.0mg组降低6.1kg，西格列汀组降低1.9kg[11]。每周一次的索马鲁肽在改善使用二甲双胍、噻唑烷二酮血糖控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制和减轻体重方面优于西格列汀。

SUSTAIN3为了比较每周一次的索马鲁肽1.0mg与艾塞那肽缓释剂2.0mg在2型糖尿病患者者中的疗效和安全性[12]。试验持续56周，开放标签、平行组、随机对照。试验结果显示，索马鲁肽组平均HbA1c降低1.5%，艾塞那肽缓释剂组降低0.9%。索马鲁肽组平均体重减少5.6 kg，艾塞那肽缓释剂组减少1.9 kg。与使用艾塞那肽缓释剂（40%）的患者相比，用索马鲁肽治疗的患者（67%）实现HbA1c＜7.0%治疗目标的数量更多。

SUSTAIN 4在非洲、北美和南美、亚洲和欧洲进行的随机、3a期开放标签试验，通过比较评价未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病受试者每周一次给药0.5mg或1.0mg索马鲁肽与每日一次给药甘精胰岛素治疗30周的疗效和安全性。可根据需要，服用二甲双胍或磺酰脲类药物[13]。试验结果显示，HbA1c平均基线（8.2%）随时间显著下降大多数减少发生在第12周。到第30周时，HbA1c平均值显著下降，索马鲁肽0.5mg和1.0mg分别为1.2%和1.6%，而甘精胰岛素组为0.8%。使用0.5 mg和1.0 mg索马鲁肽的2型糖尿病患者体重减轻3.5kg和5.2kg，而使用甘精胰岛素增加1.2 kg。与甘精胰岛素相比，索马鲁肽在HbA1c和减轻体重方面表现更优异。

SUSTAIN5试验目的是证实与安慰剂对比，每周一次的索马鲁肽（0.5mg和1.0 mg）作为附加疗法联合基础胰岛素，治疗2型糖尿病患者的优势[14]。试验在5个国家的30个地点进行，3a期，双盲、安慰剂对照，持续30周。试验结果显示，在第30周时，平均HbA1c索马鲁肽0.5mg和1.0 mg降低8.4%和1.8%安慰剂降低0.1%。到治疗结束，索马鲁肽0.5 mg和1.0mg组平均体重下降3.7kg和6.4kg，安慰剂组下降1.4kg。索马鲁肽联合基础胰岛素使用与安慰剂对比可显著降低HbA1c和体重。

综合分析SUSTAIN1～5，试验结果显示与对照组和安慰剂组相比，接受索马鲁肽治疗的受试者HbA1c、体重、血糖显著降低，两种剂量的索马鲁肽均可有效改善2型糖尿病成人患者的血糖控制[9]。

2.2 SUSTAIN6临床总结

SUSTAIN6研究了索马鲁肽对2型糖尿病的心血管安全性，在20个国家的230个地点进行，为一项随机，双盲，安慰剂对照的平行组试验[15]。随机分配了3297名接受标准治疗方案的2型糖尿病患者，每周一次接受索马鲁肽（0.5 mg或1.0 mg）或安慰剂治疗，持续104周。主要的终点是首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。

试验结果显示在索马鲁肽组的1648名患者中的108名（6.6%）和安慰剂组的1649名患者中的146名（8.9%）出现主要终点。接受索马鲁肽治疗的患者中有2.9%发生非致死性心肌梗死，接受安慰剂治疗的患者为3.9%；非致命性卒中发生率分别为1.6%和2.7%。两组的心血管原因的死亡率相似。索马鲁肽组肾病新发或恶化的发生率较低，但视网膜病变并发症的发生率明显较高。索马鲁肽组发生的严重不良事件较少，但更多患者因不良反应（主要为胃肠道）而停止治疗。接受索马鲁肽治疗的患者心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致命性卒中发生率明显低于服用安慰剂的患者，这一结果证实了索马鲁肽的非劣效性。

2.3 SUSTAIN 7临床总结

SUSTAIN 7是一项开放标签、平行组、3b期试验，在16个国家的194家医院，临床机构或私人诊所进行[16]。这项头对头试验比较了索马鲁肽与度拉鲁肽对2型糖尿病患者的疗效与安全性。患者按照1∶1∶1∶1的比例随机分配，皮下注射索马鲁肽0.5 mg、度拉鲁肽0.75 mg、索马鲁肽1.0 mg、度拉鲁肽1.5 mg，每周1次。

从总体基线平均值来看，索马鲁肽0.5mg组平均HbA1c降低1.5%，而度拉鲁肽0.75mg组平均HbA1c降低1.1%，索马鲁肽1.0mg组平均HbA1c降低1.8%，度拉鲁肽1.5mg组平均HbA1c降低1.4%。索马鲁肽0.5mg组与度拉鲁肽0.75mg组平均体重分别减少4.6kg和2.3kg，索马鲁肽1.0mg组与度拉鲁肽1.5mg组平均体重减少6.5kg和3.0kg。胃肠道疾病是最常报告的不良事件，其中索马鲁肽0.5mg组的301名患者中有129（43%）例，索马鲁肽1.0mg组的300名患者中有133（44%）例，度拉鲁肽0.75mg组的299例患者中有100（33%）例，度拉鲁肽1.5 mg组的299名患者中143（48%）例。胃肠道紊乱也是停止使用索马鲁肽和度拉鲁肽治疗的最常见原因。试验结果表明，在低剂量和高剂量下，索马鲁肽在改善血糖控制和减轻体重方面优于度拉鲁肽，使更多的2型糖尿病患者能够达到具有临床意义的血糖目标和减轻体重。

3 不良反应

索马鲁肽的安全性与其他长效GLP-1受体激动剂大体一致，最常见的不良反应是胃肠道反应，即恶心，呕吐，腹泻和便秘，索马鲁肽使糖尿病视网膜病变的风险增加。研究未发现胰腺炎、甲状腺髓样肿瘤、急性肾损伤和心血管风险增加的证据[3,15]。

4 结语

2型糖尿病随着病程的发展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强[1]。索马鲁肽注射剂已证明能够改善血糖控制，减少微血管并发症，临床试验分别对索马鲁肽注射剂与安慰剂、西格列汀、艾塞那肽缓释剂、甘精胰岛素进行了对比研究，结果显示，与对照组相比，索马鲁肽注射液治疗组HbA1c下降的平均幅度更大，索马鲁肽注射液具有更优效且有临床意义的血糖改善，并且没有新发现的安全性问题，为2型糖尿病患者提供一种新的用药选择。