表观遗传学的作用机制及其与经典遗传学的异同

惠瑞敏，王小荣，朱文婷

（咸阳师范学院，陕西咸阳 712000）

随着DNA双螺旋结构的发现和中心法则的提出，分子遗传学迈入一个新的阶段。人们普遍认为，决定生物表型效应的关键在于DNA分子的一级结构，这种一级结构的改变有时会导致生物产生可遗传的变异。但近年来的研究结果似乎对经典遗传学提出了挑战，尤其是“表观遗传学”的提出：即在DNA分子结构不发生改变的情况下，一些修饰也可以引起生物的性状发生可遗传变异。可见，基因的表达不仅由DNA序列即一级结构决定，同时序列上的一些修饰如DNA甲基化、蛋白质的共价修饰、染色质重塑、非编码RNA等也会影响性状的表达[1-2]。

1 表观遗传学的作用机制

1.1 DNA甲基化

甲基化是DNA表观修饰中最主要的作用机制，主要通过调控基因表达、细胞的分化与发育等过程来维持基因组的稳定性[3-4]。DNA甲基化是指甲基基团在甲基化酶的催化作用下发生转移的过程。GC二核苷酸是主要的甲基化位点，其中C在DNA甲基转移酶的催化下以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，甲基化为5-甲基胞嘧啶。DNA的甲基化对人类健康具有重要的影响，（1）导致癌症的发生，如GC岛的胞嘧啶甲基化之后会影响转录因子与DNA序列的特异性结合，从而导致抑癌基因转录失活、同时使DNA的修复基因丧失功能，导致正常细胞的生长代谢等过程紊乱及无法修复DNA损伤等，因此甲基化与肿瘤的发生具有密切关系，如胃癌、结肠癌、乳腺癌和肺癌等肿瘤的发生通常都伴随着抑癌基因GC岛的甲基化。（2）甲基化与生物个体的衰老具有某种相关性，例如有人指出全基因组DNA甲基化在驼背大马哈鱼中随着年龄的增加而减少、大脑和心脏中的胞嘧啶甲基化随着年龄的增加而减少、变异的老鼠组织和人的支气管上皮细胞的甲基化随着年龄的增加逐渐减少，同样，人的白细胞的甲基化水平也随着年龄的增加而减少[5]。

1.2 蛋白质的共价修饰

新合成的蛋白质必须经过一次或多次,翻译后修饰才能具有一定的生物活性，即蛋白质的共价修饰，其中最主要的是组蛋白的共价修饰。而组蛋白的共价修饰中，又以由乙酰化酶催化的乙酰化和去乙酰化酶催化完成的去乙酰化为主[6]。乙酰化过程与基因的活化有关，乙酰化酶可以作为辅激活因子调控基因的转录与细胞分裂周期，而去乙酰化与基因失活有关，因为去乙酰化酶会导致染色体结构发生变异、同时与基因沉默、细胞周期、细胞分化和增殖以及细胞凋亡相关。

1.3 染色质重塑

染色体是遗传物质的载体，是由146bp的DNA结合组蛋白八聚体成为念珠状的核小体组成，而这种紧密结合的核小体却为基因的表达设置了障碍。因此必须通过染色质重塑来打破这一障碍，即通过某种方式使得紧密压缩的染色质细丝解螺旋，改变其空间结构，暴露位于启动子区的顺式作用元件，便于其与反式作用因子的结合，从而提高基因的转录活性。

1.4 非编码RNA调控

非编码RNA是指不被翻译为蛋白质但又是蛋白质翻译过程中必不可少的组分，如tRNA、rRNA等，这些RNA能够调控基因的表达和蛋白质的合成，因而在表观遗传调控中是重要的作用机制[7]。非编码RNA按照序列长度可分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链非编码RNA在整个染色体水平发挥顺式调节作用，而短链RNA主要在基因组水平对基因表达进行调控[8]。

以上四种修饰并不是孤立存在的，往往同时出现并伴有一定程度相关性。例如，DNA的甲基化、组蛋白甲基化及染色质的折叠状态往往会抑制基因的转录活性；相反，DNA的去甲基化、组蛋白的乙酰化和染色质折叠状态的开启，则会促使基因的转录，提高基因的转录活性；又例如染色质的重塑和组蛋白的去乙酰化是相互依赖的，DNA的甲基化可能需要组蛋白去乙酰化酶活动或染色质重塑中的成分参与，组蛋白去乙酰化酶产生序列特异性的转录抑制因子可能不仅仅作用于甲基化相关的位点，类似的乙酰化和甲基化介导的抑制作用也可能单独发挥功能[9]。

2 与经典遗传学的异同

比较表观遗传学与经典遗传学不难发现，二者具有许多共同之处，（1）表观遗传修饰在DNA碱基序列未发生改变的情况通过一些修饰作用也会使得生物的性状发生可遗传的变异。（2）表观遗传修饰也会受到环境的影响，从而引起基因突变。区别在于表观遗传学究其根本DNA的序列没有发生改变，只是由于一些修饰机制改变了基因的转录活性，从而使得生物的性状发生了改变，并且这种改变是可逆的；而经典遗传学则由于染色体的交换与重组使得DNA的序列发生了改变，从而改变生物的性状，这种改变是不可逆的。

近年来，随着表观遗传学的迅速发展，其分子机制的揭示被证明与许多疾病的发生密不可分，因此表观遗传学的发展为人类医学研究和疑难病症的治疗具有重要作用。