妊娠糖尿病与CDKAL1的研究进展

彭方亮 综述，陈 佳 审校

(重庆市急救医疗中心妇产科 400014)

妊娠糖尿病(GDM)作为糖尿病的一个独立类型，是指妊娠期首次发现或发生的糖代谢异常[1]。临床工作中发现，GDM易导致羊水过多、巨大儿或胎儿生长受限，以及新生儿发生低血糖、呼吸窘迫综合征(RDS)，并增加了低血钙、低血镁、红细胞增多及高胆红素血症等并发症的发生风险。GDM母亲所生新生儿将来发生儿童期肥胖、糖耐量降低、神经心理失调等疾病风险性也大大增加[2]。虽然大部分GDM孕妇产后糖耐量异常能恢复正常，但增加了患2型糖尿病(T2DM)的风险，再次妊娠时GDM的复发率高[3]。GDM的发病机制较为复杂，是多因素相互影响、相互作用的结果，包括遗传、环境、饮食、基因等因素，其中基因在疾病的发生、发展过程中起主导作用，而细胞周期素依赖性蛋白激酶5(CDK5)调节亚单位相关蛋白1类似物1(CDKAL1)与GDM的发病机制有着密切联系。因此，本文综述GDM与CDKAL1的研究进展。

1 CDKAL1基因的发现

CDKAL1基因是伴随着全基因组关联分析(GWAS)而发现的[4-6]。GWAS是用于研究复杂性疾病发生的遗传因素的一种新策略，也是一种研究复杂疾病的有效手段，其方法是将人类基因组中单核苷酸多态性(SNPs)进行标记关联分析[7-8]。GWAS方法不但能在全基因组范围内进行整体性研究，而且能一次性对疾病与基因的关联进行轮廓性概览[9]。在已有的研究中发现，CDKAL1基因作为T2DM候选基因之一首次被发现，而后成为研究热点[10-11]。

2 CDKAL1基因结构与SNP多态性

CDKAL1基因位于6号染色体短臂22.3位点，全长约37 bp，其编码的蛋白为579个氨基酸。研究表明，CDKAL1抑制胰腺β细胞CDK5的活性，能预防糖毒性引起的胰岛素基因的下降。CDKAL1基因上数十个与疾病相关的SNPs已被多个GWAS研究确认[12-14]，包括rs10946398，rs5554840，rs9456871，rs9060546，rs7756992，rs9356744，rs7767391，rs10448033等，而与GDM相关的CDKAL1基因的SNPs包括rs7756992，rs10946398，rs9456871，rs7754840，rs10448033等。

3 CDKAL1基因多态性与GDM

GDM是有家族遗传倾向的一种特殊类型的糖尿病，也是一种多基因遗传所致的遗传异质性疾病，亲代患有T2DM的其子代女性妊娠时患GDM的风险明显增高，且患GDM孕妇及其所生新生儿远期发展为T2DM的风险明显增加[15-16]。因此，GDM与T2DM具有家族遗传性。研究发现糖尿病与基因易感性有关，从分子水平的研究发现，一些基因的SNPs与GDM及T2DM发病密切相关[17]。自CDKAL1基因首次证实为T2DM候选基因以来，全世界在不同人群中进行了CDKAL1对T2DM的易感性研究表明，由于各种族人群在生活环境、体质、遗传背景等方面的差异，使CDKAL1的不同SNPs引起各种族组人群发生T2DM的易感性不同。

张丽红[18]分析了CDKAL1基因的rs10946398C/A、rs7754840C/G、rs9465871C/T、rs7756992G/A在GDM孕妇和正常孕妇中的分布频率，发现在rs10946398C/A、rs9465871C/T、rs7754840C/G基因型中，C等位基因是GDM的风险等位基因；而rs7756992G/A的G等位基因及携带G的基因型在两组间未见明显差异。CDKAL1基因变异增加T2DM的风险1.4倍，中国汉族人与T2DM的相关性强于欧洲人，并且CDKAL1危险等位基因频率(43%～55%)也明显高于欧洲人(15%～31%)。张丽红通过荟萃分析发现，亚洲人与欧洲人的异质性有明显差异，但亚洲人之间未发现异质性有明显差异(P=0.369)。因此，研究CDKAL1基因变异在中国人糖尿病易感性中的作用可能更加重要。

另有研究发现，CDKAL1基因的两个SNP位点rs10448033，rs7754840与韩国人群GDM有相关性，且C等位基因是韩国孕妇发生GDM的危险因素[19]。然而在，武玉莲等[20]的研究中发现，南方汉族人群，SNP位点rs7754840与GDM的发生无相关性，但SNP位点rs10448033 AA基因型的孕妇更容易发展为GDM，A等位基因为风险因素，说明CDKAL1 的SNP位点在不同种族的人群中存在差异。

4 CDKAL1影响胰岛素分泌的可能机制

4.1CDK5介导途径 CDKAL1 mRNA高表达于人类胰岛、大脑和骨骼中，CDKAL1经过转录、翻译、剪接后的蛋白质与CDK5活性抑制物结构高度同源[20]，因此，CDKAL1能发挥抑制CDK5活性的作用。CDK5抑制葡萄糖刺激的胰岛素反应性分泌，从而对葡萄糖浓度导致的胰岛功能障碍发挥保护作用。其机制可能是：(1)CDK5促进L型电压依赖性钙通道的丝氨酸磷酸化，磷酸化后的钙离子(Ca2+)通道阻碍Ca2+内流入细胞，从而抑制了β细胞胰岛素的分泌；(2)CDK5与p53结合成的复合物可抑制胰岛素的释放，特别是在高血糖条件下CDK5过度活化减缓胰岛素的释放，从而导致高血糖带来的一系列并发症。如果采用基因干扰技术，敲除p53，可促进葡萄糖刺激引起的胰岛素反应性分泌，因此，CDKAL1基因的表达减少、缺失会导致对DK5活性的抑制作用减弱，从而下调胰岛素基因的表达，使胰岛素分泌减少，血糖升高，对机体产生损伤[21]。

4.2K+-ATP途径 研究表明，CDKAL1基因编码的蛋白产物通过与促使葡萄糖降解的腺苷三磷酸(ATP)相结合，使钾离子(K+)内流，导致β细胞去极化，细胞内Ca2+浓度增加，刺激了胰岛素的释放。采用RNA干扰技术干扰细胞中CDKAL1基因的表达会抑制葡萄糖相关的 K+-ATP通道活性，进而影响β细胞在高葡萄糖水平环境下胰岛素的释放。因此，CDKAL1影响胰岛素分泌的另一机制可能是通过减弱K+-ATP通道的K+输出和Ca2+通道的活性调控葡萄糖刺激的胰岛素分泌[22-23]。

4.3甲硫转移酶途径 CDKAL1是哺乳动物中的一种甲硫基转移酶，这种酶催化N6-苏氨酰基-氨基甲酰腺苷的2-甲硫基修饰，进而合成tRNALys(UUU)的2-甲硫基-N6-苏氨酰基-氨基甲酰腺苷(ms2t6A)，这种甲硫化修饰有效保证了胰岛素mRNA的准确翻译。CDKAL1缺陷的胰岛β细胞中赖氨酸密码子易被有ms2t6A修饰缺陷的tRNALys(UUU)错误阅读，使胰岛素原不能正确折叠或分裂，最终导致胰岛素原合成减少，胰岛素分泌下降[24-26]。

5 小 结

本文主要阐述了CDKAL1基因SPNs与GDM的关系，并描述了CDKAL1基因影响胰岛素分泌的通路，为治疗GDM提供了新的思路。虽然CDKAL1基因在GDM疾病中研究尚未完全清楚，但随着CDKAL1对病理妊娠相关研究的不断深入，针对携带CDKALI基因异型患者进行早期筛查、早期诊断、早期干预，减少高血糖带来的并发症指日可待。

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