肠道微生物与相关疾病的研究进展

王 凡，王宏娟，古同男，任丽丽，梅秋芳 综述，徐世明 审校

(首都医科大学燕京医学院生化与分子生物学教研室，北京 101300)

哺乳动物肠道内存在上千种微生物，统称为肠道微生物组。肠道微生物组以肠道菌群为主，人类肠道中约有1014菌落形成单位(CFU)。肠道微生物在人体新陈代谢过程中起着重要的调节作用，研究表明肠道菌群与人类疾病有着密切的关系。新生儿分娩之前肠道内几乎没有微生物，出生之后的3～4个月，机体不断受到外界刺激，肠道内微生物数量开始增长，逐渐形成肠道微生物动态平衡[1]。肠道菌群失调，则易导致婴儿腹泻[2]。在成人肠道中，如果肠道菌群平衡失调会引起代谢疾病、消化系统疾病、心血管疾病甚至肿瘤疾病，因此对肠道微生物的研究越来越受重视。2015年，美国科学家联合在《Science》发文，拟发起一个“联合微生物组计划(UMI)” 用以研究和利用地球的微生物[3]。随后又有学者在《Nature》发文，认为微生物组研究是世界性的课题，并成立了国际微生物组计划(IMI)[4]，肠道微生物的研究已经成为国际生物医学领域中一个新的研究热点。随着对肠道菌群的不断研究，肠道菌群与人类疾病的关系逐渐明确，这将为临床治疗提供新的思路。本文就肠道菌群变化与人类疾病的关系作一综述。

1 肠道微生物的组成

肠道是人体重要的消化器官，分布着约1014 CFU，包括细菌和其他微生物。肠道菌群包括需氧、兼性厌氧和厌氧菌。以厌氧菌为主，主要包括拟杆菌门(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes)、变形菌门(Proteobacteria)和疣微菌门(Verrucomicrobia)等，是肠道微生物的重要组成部分。在人类肠道内，肠道菌群分为3层：表层、中层、深层。表层细菌由肠球菌(Enterococcus)、大肠杆菌(Escherichia)等兼性厌氧菌和需氧菌组成，称为可游动细菌或腔菌群。中层细菌主要由厌氧菌组成，包括消化链球菌(Peptostreptococcus)、粪杆菌(Faecalis)、优杆菌(Eubacterium)等。深层细菌主要由黏膜上皮细胞及黏膜表面上的细菌构成，该菌群称为膜菌群，包括双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)等。在小肠中，放线菌门(Actinobacteria)和厚壁菌门分布较多。在结肠中，拟杆菌门和厚壁菌门更常见。从基因水平上看，人体肠道微生物共包含988万个微生物基因，其数目是人体细胞总和的1.3倍。目前科学家已鉴别出50多门，1 000余种肠道细菌[1-2]。

2 肠道微生物与疾病

2.1肠道微生物与内分泌疾病 糖尿病(DM)是一种常见的内分泌-代谢疾病，分为1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)，据估计到2035年DM患者将达5.92亿[5]。有学者研究发现，肠道菌群与DM的发生、发展有紧密联系[6]。

研究表明，在T1DM大鼠肠道中伴有拟杆菌门细菌的显著增长，在小鼠的实验中也得到相似结果[7]。KOSTIC等[8]研究发现，新生儿T1DM患者肠道微生物的物种多样性显著下降，临床上可以利用这一特征区分T1DM患者。需要注意的是，在婴儿哺乳期，溶解性肠杆菌A(Bacterium A.Muciniphila)可抑制T1DM的发生，保护组织免受自身免疫。肠道先天免疫系统与微生物相互影响，在T1DM的发生和发展中起着重要作用，但具体作用机制有待进一步研究[9]。

T2DM的发生过程与脂质代谢异常有关，肠道内一些水解产物，如短链脂肪酸，可作为信号分子被G蛋白偶联受体41(G protein coupled receptor 41，GPR41)和GPR43介导，而GPR41和GPR43的功能与肠道微生物调节有关[10]。益生元作为一种膳食补充剂可选择性刺激少数肠道细菌的生长，诱导胰高血糖素肽2的合成，降低血浆脂多糖水平，最终减弱T2DM小鼠的炎症。T2DM患者的脂质代谢异常，与心血管疾病的发生关系密切[11]。

2.2肠道微生物与心血管疾病 高血压是由多种因素引起的心血管综合征，可导致血管和心脏结构功能病变[12]。2015年，有研究报道高血压与肠道菌群失调有一定相关性[13]：(1)原发性高血压大鼠的粪便变异程度升高，血压水平和肠道菌群的改变相关，肠道微生物的丰度和分布程度明显减少，患病大鼠的粪便菌群DNA变异程度显著超过正常大鼠。这些变化都伴随着产丁酸和酯类菌群显著的减少，自发性高血压大鼠粪便中产丁酸盐的菌群也有所减少。(2)给自发性高血压大鼠投喂米诺环素后可缓解高血压，米诺环素通过降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例使肠道菌群恢复平衡，增加产丁酸盐和乳酸的微生物。(3)通过对人高血压患者的肠道微生物进行分析，发现肠道菌群多样性降低，存在菌群失调现象，粪便菌群的变异程度升高。由此可见，肠道菌群与高血压存在着密切关系。

动脉粥样硬化是一种常见的血管病，会导致动脉内膜受到损伤。近年来多数学者认为动脉硬化由内膜上炎性反应的结果导致，而炎症的发生受到细菌的影响。其致病机制为肠道细菌死亡后释放脂多糖和一些细菌碎片，转移到血液、血管壁和一些器官，干扰免疫系统，导致慢性低度炎症而引发动脉粥样硬化[14]。脂多糖也可被乳糜微粒携带通过淋巴系统入血而转运到血管、肝脏等处，使靶位点产生斑块而导致破裂。在一些患者的肠道中柯林斯菌属(Collinsella)数目增多，而健康人群肠道优杆菌属和罗氏菌属(Rothia)数目较多。由此可见，肠道菌群间接影响了心血管疾病的发生，因此通过调控肠道菌群可作为防治动脉粥样硬化的新靶标。

2.3肠道微生物与消化系统疾病 长期服用抗生素引起肠道细菌代谢紊乱可导致抗生素相关性腹泻。如肠易激综合征(IBS)和炎症性肠病(IBD)。IBD为肠道系统慢性感染病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，IBD患者肠道微生物的比例失调，厚壁菌门和拟杆菌门有所减少，肠杆菌数量增加。这些细菌比例失调可中断辅助性T淋巴细胞(Th1)、Th17的免疫反应，导致免疫耐受缺失，增加肠黏膜通透性，患结肠肿瘤的风险也会增大[15]。健康肠道中厚壁菌门和拟杆菌门为厌氧菌，数量较多，肠道在消化食物时厚壁菌门和拟杆菌门会产生有益代谢物，如丁酸，具有免疫调节和抗炎的功能，可限制氧气和硝酸盐的产生而抑制致病肠杆菌过度繁殖[16-17]。这是因为一些致病菌是兼性厌氧菌，如肠杆菌，在无氧环境下只能维持基本的新陈代谢，无法大量繁殖；反之，肠杆菌就可以硝酸盐为氧气来源进行有氧呼吸而大量繁殖，使炎症性肠病患者炎症加重[18]。

肠道硝酸盐的产生需要诱导型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase，iNOS)的参与，研究者诱导该酶编码基因 (nitricoxide synthase 2，NOS2)在结肠上皮细胞中表达，再接种于含大量丁酸盐的培养基中培养。结果发现，丁酸盐显著抑制了NOS2的表达，iNOS合成水平降低，硝酸盐的量也随之减少，从而阻断肠杆菌的氧气来源，故厌氧菌的存在抑制了兼性厌氧菌的生长。所以学者认为丁酸盐将会成为治疗炎症性肠病的新药[19]。

2.4肠道微生物与肿瘤 肿瘤会破坏正常组织、器官，它是由局部组织细胞异常增殖、分化形成[20]。肠道中特定的菌群可通过一些代谢活动有效地抑制肿瘤的发生。研究表明，由益生菌发酵的酸奶可抑制MCF-7乳腺癌细胞株的生长，这是因为酸奶中双歧杆菌可结合致癌物质，使其失去活性或降解。正常人体肠道内的细菌种类越丰富，患乳腺癌的该率就越低[21]。

研究者发现肠道微生物及一些细胞因子可抑制肿瘤的形成。如抗肿瘤细胞因子、双歧杆菌、乳酸杆菌可活化吞噬细胞，进而增强机体免疫力。乳酸杆菌还可诱导白细胞介素-12、肿瘤坏死因子等细胞因子的合成，进而抑制肿瘤的生长[22]。同样，双歧杆菌也可增加白细胞介素和肿瘤坏死因子的产生，还可间接活化T淋巴细胞，这些细胞因子及免疫细胞的合成、活化可以在一定程度上抑制肿瘤细胞的生长。肠道内的致癌物可被一些益生菌结合，通过代谢排到体外，或者通过促进肠道蠕动排到体外。肠道微生物通过代谢产生的酸性物质使肠道pH值降低，抑制病原微生物的生长，产生一些抗肿瘤的物质。胆酸和脱氧胆酸具有一定致癌性，一些肠道细菌可以抑制其合成[20]。

临床上，环磷酰胺作为抗癌药物可用于抑制淋巴瘤、乳腺癌、脑肿瘤等。环磷酰胺可促进肠道的革兰阳性菌进入脾脏和淋巴器官内，刺激抗肿瘤免疫反应，使Th增殖，调节机体的免疫反应。目前临床上利用肠道菌群辅助治疗肺癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤疾病已取得良好效果[20]。

2.5肠道微生物与中枢神经系统疾病 有研究表明，大脑代谢物与肠道细菌之间可通过血液中的皮质醇建立联系[23]。研究人员确定了大脑代谢物与粪便细菌间的预测关系，发现多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)能预测大脑总肌酸水平，多形拟杆菌和梭菌(Clostridium)数量增多预示高浓度肌醇，丁酸弧菌(Butyrivibrio)可预测N-乙酰天冬氨酸水平。此外，小猪粪便中瘤胃球菌(Ruminococcus)数量较高时，其大脑中萘乙酸水平较低，血清皮质醇作为“桥梁”介导大脑萘乙酸水平与粪便中丁酸弧菌的联系，这可能是引起自闭症的一个因素[24]。

帕金森病是一种神经系统变性病，患者脑中神经元选择性退变。临床症状表现为自主神经功能障碍，伴有便秘、呕吐、流涎、吞咽困难等[25]。有研究发现帕金森病患者小肠中菌群过量繁殖，为健康对照的2.24倍。步态困难与姿势不稳型患者肠道内肠杆菌的数量显著增高，但有个别菌属丰度降低，患者粪便中普雷沃菌(Prevotella)数量较对照下降77.6%，普雷沃菌与患者姿态不稳的严重程度具有相关性[26]。此外，幽门螺杆菌感染也与帕金森病密切相关，通过杀幽门螺杆菌治疗能缩短左旋多巴起效时间，改善患者的生活质量。胃肠道菌群生态平衡可能成为帕金森诊断和评估的标记物[27-28]。

3 小 结

肠道菌群与人体内环境的协调是数百万年进化的结果，一旦肠道菌群平衡被破坏将导致疾病，甚至危及生命。可见肠道微生物的稳态对于宿主的健康有着重要意义。目前，关于肠道微生物与消化、心血管、肿瘤、糖尿病等疾病的关系研究已经取得很大进展，但仍有一些问题需要解决，如很多研究是在小鼠模型上进行，小鼠肠道菌群的种类、数量与人类存在差异，所得结果并不完全适用于人体。其次，一些疾病如肿瘤，其具体致病机制并不完全清楚，而且肠道菌群如何影响肿瘤的机制也有待进一步深入研究。针对这些问题，需要对今后的研究做以下规划：(1)建立标准动物模型，完善全部肠道微生物的培养技术。(2)促进肠道微生物组的功能学发展，对不同个体，不同阶段和环境下肠道微生物生长动态进行观察，探索与疾病发生、发展直接相关的肠道细菌。(3)开发肠道疾病的细菌治疗并进行临床研究，使细菌治疗成为成熟的、规范的临床治疗方法。如果上述问题能够得到解决，将为临床治疗提供更好的方法，为患者带来福音。

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