胰岛素样生长因子-1及其受体在肿瘤中的研究进展

邹晓岚，叶茸茸，王 洋 综述，段林灿△ 审校

(云南省肿瘤医院/昆明医科大学第三附属医院：1.肿瘤胸外科；2.肿瘤内科；3.肿瘤教学管理科，昆明 650118)

胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGFs)系统由胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰岛素样生长因子-2(IGF-2)两个配体及其相应的受体IGF-1R、IGF-2R，以及6类胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP1～6)组成。多项研究表明，IGFs不仅与人体的正常生长有关，而且是肿瘤细胞的自分泌或旁分泌因子，与肿瘤细胞的增殖、浸润、转移等方面关系密切。其中，IGF-1与IGF-1R为重要组成部分。

1 IGF-1与IGF-1R的结构与功能

IGF-1广泛存在于人体的各个组织中，但主要由肝脏和骨髓合成，由70个氨基酸组成，相对分子质量为7 649，编码基因位于12q，是一类能够促进细胞增殖、分化和血管形成等多种生物活性，具有自分泌特点的单链多肽生长因子。IGF-1R是由α、β两个亚单位组成的具有四聚体结构的跨膜酪氨酸激酶蛋白，它介导IGF-1和绝大部分IGF-2的生物学活性，目前主要认为IGF-1R有以下功能：(1)促进细胞分裂、增殖；(2)诱导与维持细胞表型的转化和肿瘤发生；(3)抗细胞凋亡。

2 IGF-1与IGF-1R参与肿瘤发生、发展的机制

在细胞周期中，IGF-1能够促进DNA的合成，上调周期素D1的表达，缩短细胞周期中第一间期到DNA合成期的时间[1]。IGF-1R表达于各型细胞的表面，且具有酪氨酸酶活性，当IGF-1与IGF-1R结合后，IGF-1R的酪氨酸酶活性增强，胰岛素系统被激活，从而促进细胞的有丝分裂，发挥抗凋亡作用，正常细胞即出现恶性转化[2]。IGF-1R介导的第1条下游信号通路即为磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路，能够促进细胞分裂、增殖，细胞周期控制及抑制细胞凋亡；第2条即为丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)信号通路，主要诱导细胞分化[3]。可能机制如下[4]：(1)将细胞周期蛋白D1及其依赖性激酶的水平上调，释放E2F转录因子，表达下游靶基因如细胞周期蛋白[5]；(2)降低如p57和磷酸酶-张力蛋白基因等细胞周期负反馈调节基因的表达[6]；(3)抑制半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-7[7]、Caspase-9[8]等表达；(4)激活核因子-κB[9]、环腺苷酸反应元件结合蛋白[10]等抗凋亡因子。同时，细胞外基质的破坏是肿瘤发生侵袭及远处转移的关键步骤。基质金属蛋白酶类是参与破坏细胞外基质的重要蛋白水解酶，主要是通过降解细胞间基质成分及基底膜的Ⅳ型胶原导致恶性肿瘤向邻近组织浸润进而发生远处转移。姬媛媛等[11]用IGF-1R抑制剂作用于肝癌细胞发现，能下调部分基质金属蛋白酶的表达，阻止肝癌细胞的转移。

3 IGF-1及IGF-1R与肿瘤

3.1肺癌与IGF-1和IGF-1R的关系 目前，肺癌已成为我国乃至全世界城市人口临床发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%～85%[12]。大量实验表明，在肺癌组织中可检测到高表达的IGF-1R和IGF-1蛋白与mRNA。汤敏等[13]通过对82例NSCLC老年患者进行研究发现，患者外周血IGF-1水平较对照组明显升高；并且NSCLC组中淋巴结及远处转移，侵犯胸壁、心包及大血管、TNM Ⅲ～Ⅳ期的患者血清IGF-1水平明显高于分期较低的患者，这提示IGF-1可能与肿瘤发展程度相关。这与多项研究结果一致。同时，何仲琴[14]还发现，相对于常用的肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)来说，IGF-1的诊断特异度更高，IGF-1高水平组术后1年生存率明显低于IGF-1低水平组。这也为NSCLC患者的预后提供了一定的参考价值。 在肺癌患者循环血中有IGF-1表达增加的情况，提示IGF-1可能通过自分泌和旁分泌等方式作用于肺癌细胞，并通过激活相应受体而影响肺癌的进展。

3.2乳腺癌与IGF-1和IGF-1R的关系 乳腺癌是危害女性健康最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，且有年轻化趋势。于正洪等[15]通过Max VisionTM免疫组织化学的方法对100例患者乳腺组织和对应的癌旁组织中所表达的IGF-1R进行检测，并分析其与乳腺癌临床病理特征的关系，结果表明：IGF-1R在100例患者乳腺组织中阳性表达率为86.0%，癌旁组织中阳性表达率为3.0% ，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，IGF-1R在乳腺癌组织中的表达与肿瘤分期、人表皮生长因子受体-2(HER-2)表达、细胞核增殖抗原Ki-67、年龄均无明显相关性(P>0.05)，与雌激素受体(ER)相关，且ER阳性患者IGF-1R表达率明显高于ER阴性患者(P<0.05)。

基因分子分析是肿瘤标本病理检查中越来越重要的组成部分，乳腺癌标本中ER、孕激素受体(PR)和HER-2表达的表征为乳腺癌提供了关键的预后和预测信息。研究发现，在乳腺肿瘤针吸活检及手术切除标本中，ER、PR、HER-2均有明显升高且呈高度一致性，是强促乳腺癌基因[16]。已知ER信号路径与IGF-1R信号路径二者之间存在相互作用的关系，微RNA(miR)-29a可能作为中间分子参与胰岛素信号通路，调节ER阳性乳腺癌细胞的生长及侵袭，IGF-1R是miR-29a的上游信号分子[17]。刘蕾等[18]检测了乳腺癌患者肿瘤组织中IGF-1R和ER蛋白的表达情况，并探讨其与多西他赛联合表柔比星(TE方案)新辅助化疗疗效的相关性后表明，在IGF-1R不表达的情况下，ER阴性患者的病理完全缓解(pCR)率明显高于ER阳性患者；若仅考虑IGF-1R的表达情况，其低表达或高表达对pCR率无明显影响。ER阴性且IGF-lR高表达患者的pCR率最高(31.3%)，明显高于其他所有患者(P<0.01)。证明ER阴性且IGF-1R高表达的乳腺癌患者对TE方案的敏感性最高。因此，不同类型的乳腺癌患者对同种化疗方案的反应具有差异，利用特定的基因学指标探索新辅助化疗方案的有效性，有助于对特定的高敏感人群进行个体化治疗。

3.3脑肿瘤与IGF-1和IGF-1R的关系 IGF-1被认为是脑损伤动物模型的神经保护性分子，它能够促进神经系统的生长发育并可能是潜在的治疗靶点。Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和MAPK是脑损伤后被激活的IGF-1信号传导的下游靶标。脑损伤后IGF-1短期效应为保护作用，长期则有可能通过Akt/mTOR路径介导癫痫活动增加导致神经毒性， 故在设计脑损伤神经保护治疗时也应考虑癫痫风险[19]。

临床常见的脑肿瘤主要包括胶质瘤、脑膜瘤和垂体瘤(包括侵袭性和非侵袭性)等几类，多项研究表明，不同类型的脑肿瘤IGF-1/IGF-1R水平具有差异，由于血脑屏障的破坏，血液中IGF-1水平可能存在异常。蒋霞等[20]采用免疫放射分析(IRMA)法对173例不同类型脑肿瘤患者血清中IGFs的表达水平进行检测，同时与30例健康对照者的血清IGF-1水平并进行比较。结果发现：与对照组相比，胶质瘤组、侵袭性垂体瘤组血清中IGF-1水平远高出正常水平，差异均有统计学意义(P<0.05)。非侵袭性垂体瘤组患者的血清IGF-1水平明显高于对照组，而脑膜瘤组血清IGF-1水平与对照组相似，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。不同类型的脑肿瘤血清中IGF-1水平明显不同，可作为各种脑肿瘤的辅助诊断及预后评估指标。以原发性脑肿瘤中最常见的胶质瘤为例，目前替莫唑胺(TMZ)是胶质瘤主要和最有希望的治疗药物，然而，在治疗过程中容易产生获得性抵抗。受体酪氨酸激酶(RTKs)的激活被认为参与了抗癌药物的抵抗性，因此，RTKs的抑制可能是克服或减弱获得性耐药性的治疗策略。研究采用BMS-536924(一种ATP竞争性的IGF-1R抑制剂)观察胶质瘤尤其是TMZ抗性神经胶质瘤体内外的抗癌活性，结果发现BMS-536924可有效降低TMZ敏感和抗性胶质瘤细胞的存活力，诱导TMZ抗性细胞的剧烈凋亡，并且还显著抑制TMZ抗性细胞的迁移。重要的是，BMS-536924在体内明显抑制胶质瘤肿瘤生长[21]。因此，抑制IGF-1R可能为改善肿瘤治疗效果提供新思路。

4 第二原发肿瘤(SPC)与IGF-1和IGF-1R

SPC是指在原发肿瘤诊断同时或之后出现，产生于其他部位的肿瘤，它不是原发肿瘤的转移或复发[22]。研究表明，由于遗传和行为风险因素持续存在的影响，化学和放射治疗的长期副作用及诊断敏感性的提高，SPC的风险预计会进一步增加[23]。IGF信号通路中的IGF-1可能与之相关[24]。以乳腺癌为例，研究表明，相对于初发乳腺癌的患者而言，已诊断为乳腺癌的患者在对侧乳腺发生SPC的风险明显增高，仅小部分是由于治疗副作用或生活方式导致，基因方面IGF-1也可能是原因之一[25]。从生物学角度来说，哺乳动物腺体的发育主要是由雌激素活化IGF-1和生长激素来调节的，其机制可能是通过上调青春期雌激素和IGF-1水平，促进IGF-1效应，使年轻女性更易发生乳腺癌SPC。原位杂交实验证明，IGF-1主要由基质细胞(成纤维细胞)以旁分泌方式分泌而发挥作用，恶性转移乳腺癌组织中的IGF-1主要是通过内分泌作用进入循环血中的[24]。由此推断，基质细胞先旁分泌IGF-1导致乳腺癌中表达水平上调，进而以内分泌方式促进IGF-1入血导致乳腺癌SPC的发生。

5 肿瘤靶向治疗与IGF-1和IGF-1R

越来越多的研究表明，IGF-1、IGF-1R及其信号通路与恶性肿瘤的生长、浸润、转移等密切相关，其作为抗肿瘤治疗的作用靶点效应也逐渐成熟。IGF信号通路在肝细胞癌的发生过程中起重要作用。临床证明，仅少部分肝癌患者可获得有效治疗，如病灶切除或肝移植，但术后仍有极大的复发率。EL TAYEBI等[26]以IGFs轴成员尤其是微RNAs(microRNAs，miRNAs)在肝癌中的表达情况为研究焦点，miRNAs有阻止IGF信号通路异常表达的倾向性，且在IGF信号通路下游有一个或多个信号靶点。因此，小分子核糖核酸是一种相对较新的识别及阻止肝癌的有效的根治方法。IGFBP3可通过IGF依赖性或非依赖性机制调节细胞生长，研究显示，在具有顺铂抵抗性的肺癌细胞中IGFBP3水平明显降低。WANG等[27]通过关注IGF1信号级联反应研究IGFBP3缺失是否会加速小鼠肺肿瘤生长，以及IGFBP3的表达是否会加强具有顺铂抵抗性的肺癌细胞的应答。他们将IGFBP3导入裸小鼠体内并将其与KrasG12D小鼠模型结合进行肿瘤负荷实验，结果表明，过度表达IGFBP3能够增加肺癌细胞对顺铂的敏感性，且能部分阻断IGF信号通路而诱导细胞凋亡。这为了解肺癌的发病机制及治疗方向提供了新的潜在的手段，对临床诊断也具有重要意义。

6 小 结

目前，多项文献报道证实IGF-1/IGF-1R在前列腺癌、结肠癌、乳腺癌及肺癌等多种恶性肿瘤中均有明显高表达[28-29]，且其表达水平随肿瘤的恶性程度而升高，提示IGF-1/IGF-1R与肿瘤的发生、发展关系密切，可以作肿瘤早期诊断及预后的辅助指标。其在不同类型肿瘤中表达水平的差异有助于病变性质的划分，同时，随着对IGF-1/IGF-1R信号通路研究的深入，利用单克隆抗体、反义寡核苷酸等特异地干预其传导通路，作用于多个效应靶点，抑制肿瘤细胞增殖，加速细胞凋亡及预防肿瘤的浸润与转移，结合放疗、化疗等传统治疗手段，可能为特定的敏感人群提供更加个体化的治疗方式。

[1]KASHIMA H，SHIOZAWA T，MIYAMOTO T，et al．Autocrine stimulation of IGF1 in estrogen-induced growth of endometrial carcinoma cells:involvement of the mitogen-activated protein kinase pathway followed by up-regulation of cyclin D1 and cyclin E[J]．Endocr Relat Cancer，2009，16(1)：113-122．

[2]唐勇民．VEGF、IGF-1及其受体在子宫内膜癌中的表达及意义[J]．现代实用医学，2015，27(7)：900-907．

[3]刘鹏，关超．IGF-IR与前列腺癌的研究进展[J]．海南医学，2016，27(10)：1650-1653．

[4]陈丹珣，吴爱国．胰岛素样生长因子/胰岛素系统与乳腺癌靶向治疗研究进展[J]．中华肿瘤防治杂志，2016，23(11)：755-762．

[5]TIAN J，BERTON T R，SHIRLEY S H，et al．Developmental stage determines estrogen receptor alpha expression and non-genomic mechanisms that control IGF-1 signaling and mammary proliferation in mice[J]．J Clin Invest，2012，122(1)：192-204．

[6]Li L Q，Li X L，Wang L，et al．Matrine inhibits breast cancer growth via miR-21/PTEN/Akt pathway in MCF-7 cells[J]．Cell Physiol Biochem，2012，30(3)：631-641．

[7]ZHONG Z，DANG Y，YUAN X，et al．Furanodiene,a natural product,inhibits breast cancer growth both in vitro and in vivo[J]．Cell Physiol Biochem，2012，30(3)：778-790．

[8]RAJPUT S，KUMAR B N，SARKAR S，et al．Targeted apoptotic effects of thymoquinone and tamoxifen on XIAP mediated Akt regulation in breast cancer[J]．PLoS One，2013，8(4)：e61342．

[9]HIRAGA T，MYOUI A，HASHIMOTO N，et al．Bone-derived IGF mediates crosstalk between bone and breast cancer cells in bony metastases[J]．Cancer Res，2012，72(16)：4238-4249．

[10]ROMERO C J，PINE-TWADDELL E，SIMA D I，et al．Insulin-like growth factor 1 mediates negative feedback to somatotroph GH expression via POU1F1/CREB binding protein interactions[J]．Mol Cell Biol，2012，32(21)：4258-4269．

[11]姬媛媛，王志东，王宝太．IGF-1R阻断剂抑制人肝癌细胞 MHCC97-H增殖转移的研究[J]．现代肿瘤医学，2016，24(5)：681-685．

[12]ZHONG X，LUO G，ZHOU X，et al．Rad51 in regulating the radiosensitivity of non-small cell lung cancer with different epidermal growth factor receptor mutation status[J]．Thoracic Cancer，2016，7(1)：50-60．

[13]汤敏，潘泓，黄耀元，等．IGF-1、IGFBP-4和PAPPA在非小细胞肺癌患者血清的浓度及其临床意义[J]．中国癌症杂志，2015，25(6)：439-4345．

[14]何仲琴．胰岛素样生长因子1在老年非小细胞肺癌患者外周血中的改变及临床意义[J]．临床和实验医学杂志，2016，15(14)：1401-1404．

[15]于正洪，王新星， 石亚琴，等．乳腺癌组织中IGF-IR、SUSD3的表达及其临床意义[J]．临床肿瘤学杂志，2014，19(4)：303-306．

[16]ASOGAN A B，HONG G S，ARNI PRABHAKARAN S K．Concordance between core needle biopsy and surgical specimen for oestrogen receptor,progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 status in breast cancer[J]．Singapore Med J，2017，58(3)：145-149．

[17]LI Z H，XIONG Q Y，XU L，et al．miR-29a regulated ER-positive breast cancer cell growth and invasion and is involved in the insulin signaling pathway[J]．Oncotarget，2017，8(20)：32566-32575．

[18]刘蕾，李席如，张瑾．胰岛素样生长因子1受体和雌激素受体表达与乳腺癌新辅助化疗疗效的关系[J]．中华肿瘤杂志，2015，37(11)：833-836．

[19]SONG Y，PIMENTEL C，WALTERS K，et al．Neuroprotective levels of IGF-1 exacerbate epileptogenesis after brain injury[J]．Sci Rep，2016，6：32095．

[20]蒋霞，蒋晶， 虞培娟，等．不同类型脑肿瘤患者血清胰岛素样生长因子对比研究[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(17)：66-67．

[21]ZHOU Q．BMS-536924,an ATP-competitive IGF-1R/IR inhibitor,decreases viability and migration of temozolomide-resistant glioma cells in vitro and suppresses tumor growth in vivo[J]．Onco Targets Ther，2015，8：689-697．

[22]GANGULY A，KALIKI S，MOHAMMAD F A，et al．Acute lymphoblastic leukemia as second primary tumor in a patient with retinoblastoma[J]．Oman J Ophthalmol，2016，9(2)：116-118．

[23]COYTE A，MORRISON D S，MCLOONE P．Second primary cancer risk-the impact of applying different definitions of multiple primaries:results from a retrospective population-based cancer registry study[J]．BMC Cancer，2014，14：272．

[24]SHANMUGALINGAM T，BOSCO C，RIDLEY A J，et al．Is there a role for IGF-1 in the development of second primary cancers?[J].Cancer Med，2016，5(11)：3353-3367．

[25]RUSNER C，WOLF K，BANDEMER-GREULICH U，et al．Risk of contralateral second primary breast cancer according to hormone receptor status in Germany[J]．Breast Cancer Res，2014，16(5)：452．

[26]El TAYEBI H M，ABDELAZIZ A I．Epigenetic regulation of insulin-like growth factor axis in hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol,2016,22(9):2668-2677.

[27]WANG Y A，SUN Y，PALMER J，et al．IGFBP3 modulates lung tumorigenesis and cell growth through IGF1 signaling[J]．Mol Cancer Res，2017，15(7)：896-904．

[28]高云鹤，崔建新，郗洪庆，等．胰岛素样生长因子受体-1在胃癌中的表达及与患者预后关系的Meta分析[J]．中华胃肠外科杂志，2015，18(10)：1051-1055．

[29]鞠昕丽，初蕾蕾，杨阅楼，等．IGF-Ⅱ和IGF-ⅠR及IGFBP-3在结直肠癌组织中的表达及其临床意义[J]．中国现代普通外科进展，2013，16(7)：562-565．