ACPA与无RA的STEMI患者长期病死率的相关性研究

马粉娜，何柳平，楚罗湘，谢 剑，王 红

炎症过程在冠状动脉疾病(CAD)的发展中起关键作用。冠状动脉粥样硬化的病理特征主要是巨噬细胞活化、纤维化，基质金属蛋白酶(MMPs)产生和脂质沉积，这些病变原因均与慢性低度炎症有关，这可能是CAD和不稳定斑块多见于类风湿性关节炎(RA)等慢性炎症疾病患者的原因[1]。研究表明，约60%RA患者存在抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)[2]，心肌和动脉粥样硬化病变部位中也存在瓜氨酸合成蛋白[3]，RA患者ACPA阳性者的心血管风险显著高于ACPA阴性者[4]。虽然ACPA被认为是RA的特异标志物（98%），但仍有10%无RA的CAD患者ACPA亦为阳性，表明ACPA可能与无RA患者心血管风险高度相关。本研究探讨了无RA的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者ACPA水平与全因病死率的相关性。

1 资料与方法

1.1 病例资料 以2010年6月～2014年6月医院收治的320例无RA的STEMI患者为研究对象，均按急性STEMI诊断和治疗指南接受相应治疗，其中男155例，女165例，平均年龄（62.5±10.8）岁。 排除标准：既往有心肌梗死(n=5)或血运重建者(n=7)；既往有类风湿关节炎；随访期间发展为风湿性疾病的ACPA阳性患者(n=4)，失访者(n=4)。最终300例纳入本研究，按患者血清ACPA水平分为ACPA阳性组(ACPA≥20 aU/m l，n=100)和 ACPA 阴性组(n=200)。

1.2 血清ACPA检测 所有患者入院即刻抽取静脉血，置于不含抗凝剂的试管中，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清ACPA水平，试剂盒由上海广锐生物科技有限公司提供，酶标仪采用瑞士Tecan F50型酶标仪。

1.3 资料收集 根据患者的病历，收集患者的性别、年龄、体重、危险因素等资料及冠状动脉血管造影等检查结果。患者出院后，通过电话或门诊对患者进行定期随访，了解患者3年内的心血管不良事件(心源性死亡、卒中、心肌梗死、再次血运重建)发生情况。随访终点为患者死亡或本研究末次随访日。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件分析，患者间一般资料比较采用χ2检验或成组t检验；全因死亡率比较采用χ2检验；Cox回归模型单因素及多因素分析影响长期病死率的相关因素，P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 本组300例中，ACPA阳性100例(33.3%)。对两组临床病理因素进行比较，发现ACPA阳性与年龄、性别、体重指数、合并症（高血压、糖尿病、高血脂症）及冠脉病变（SYNTAX）评分等无相关性（P＞ 0.05，表 1）。

2.2 ACPA水平对患者全因病死率的影响 患者出院后进行为期3年的随访，中位随访时间为2.4年。ACPA阳性患者病死率显著高于ACPA阴性患者(28.0%vs 11.0%，28/100 vs 22/200，P ＜ 0.05)。

2.3 影响长期病死率的单因素及多因素分析 对患者的一般资料如年龄、性别、糖尿病、SYNTAX评分及ACPA水平进行分析，结果表明，年龄及ACPA水平为影响患者长期病死率的独立危险因素（P＜0.05，表 2）。

表1 两组一般资料比较

表2 影响长期病死率的Cox回归模型单因素及多因素分析

3 讨论

ACPA被广泛认为是RA的特异性标志物，而ACPA与RA的疾病进程相关。有研究表明，ACPA阳性者的RA危险因素与遗传特征（HLA、多数易感性SNP）和吸烟特异相关[5]，这些因素是否也与无RA患者ACPA水平相关？本研究比较了吸烟史对无RA的STEMI患者ACPA水平的影响，结果发现吸烟史对ACPA阳性/阴性表达没有显著影响（P＞0.05）。因此，需要进一步的研究以阐明还有哪些因素与无RA的STEMI患者的ACPA水平相关。

本研究结果表明，ACPA阳性者再梗死和/或死亡的风险显著高于ACPA阴性者。推测其可能原因是ACPA与存在于动脉粥样硬化斑块和血管周围间隙的瓜氨酸化蛋白结合后，发挥补体激活的作用，导致炎性细胞因子的释放增加，加剧了病变血管壁上的炎症反应[6]，从而导致患者心血管不良事件发生率显著增加。

为了确认除ACPA水平外，SYNTAX评分是否也为影响患者病死率的独立因素，本研究对SYNTAX评分进行了分析。结果表明，SYNTAX评分与临床结果没有相关性(P＞0.05)。认为有以下两个原因：（1）SYNTAX评分不能完全反映冠状动脉粥样硬化情况。（2）ACPA可通过其他因素或信号通路影响患者。

本研究中全因病死率是指两组患者治疗后3年内，因各种因素导致病死的人数占所有病例的病死率；而长期病死率是指两组患者治疗后3年内，因临床病理因素导致死亡人数占所有病例的病死率，因此，长期病死率是全因病死率的重要组成部分。

综上所述，ACPA水平与无RA的STEMI患者长期病死率有关，无论患者是否患有RA，ACPA均可作为预测动脉粥样硬化的独立因子。对无RA的冠状动脉疾病患者的抗瓜氨酸自身免疫机制仍需进一步研究。

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