秦息痛糖衣片改薄膜衣片的成型工艺研究

梁 文，姜 明，贾小利

(西安市第五医院制剂科，西安 710002)

秦息痛是一种以秦岭腹地的青风藤为主制成的中药制剂，可调节体液免疫，是治疗关节炎症的良药[1-2]。目前，临床所用秦息痛为糖衣片，其生产需经过制备隔离衣、包粉衣、白糖衣、有色衣及打光等工序，过程较复杂，衣层较厚，严重影响素片内主要药物成分的溶解释放，且糖衣易吸潮、霉变，生产过程中工艺稳定性较差[3-4]。为解决秦息痛的生产质量问题，本研究对秦息痛糖衣片的生产工艺进行改进，选择胃溶型Ⅳ号聚丙烯酸树脂作为包衣材料，可有效解决上述问题。

1 仪器与试药

1.1仪器 BG-80高效包衣机(南京飞宇制药设备有限公司)；CT-C-0型热风循环烘箱(南京科卡尚干燥设备有限公司)；高效液相色谱仪(深圳德谱仪器有限公司)；YP-N型电子天平(天津顺吉科技有限公司)；移液枪(上海书俊仪器设备有限公司)。

1.2试药 青藤碱(南京道斯夫生物科技有限公司，EINECS号2040946)；秦息痛素片(自制，批号170321)；胃溶型薄膜包衣预混剂(北京英茂药业有限公司，国药准字F20090004)；无水乙醇(批号20161106)、甲醇(批号20160823)，均为分析纯，天津市康科德科技有限公司提供；水为去离子水。

2 方法与结果

2.1实验考核指标 本研究以薄膜衣片的崩解时限、青藤碱的含量及包衣合格率作为工艺评价指标[5]。崩解时限 ≤30 min，评分为10分；≤35 min，评分为8分；≤40 min，评分为6分；≤45 min，评分为4分；≤ 50 min，评分为2分；>50 min，评分为0分。

包衣合格：片剂外观光滑、整洁，色泽均匀一致，无裂片、麻点，崩解时限≤50 min，且青藤碱含量≥9.50 mg·g-1。合格率≥98.00%，评分为10分；合格率≥95.00%，评分为8分；合格率≥90.00%，评分为6分；合格率≥85.00%，评分为4分；合格率≥80.00%，评分为2分；合格率<80.00%，评分为0分。

2.2青藤碱的含量测定 色谱柱选择LC-600B C18(250 mm ×4.6 mm，5 μm)；柱温：25 ℃；流动相：甲醇-磷酸盐缓冲液(50∶50)；波长：262 nm；流速：1 mL·min-1；数据处理：外标法[6]。精确称取适量青藤碱对照品，用甲醇溶液配制成质量浓度为0.546 g·L-1的青藤碱对照品溶液[7]。取秦息痛素片0.500 g，置于50 mL具塞锥形瓶中，加入20 mL体积分数为 70%的乙醇溶液，测定质量；超声处理20 min，室温冷却，重新称定质量，用同体积分数的乙醇溶液补足减失质量，摇匀、过滤；得滤液，0.45 μm滤膜过滤，即得供试品溶液[8]。按照秦息痛素片制备处方及工艺，制备不含青藤碱的阴性对照样品，按照上述供试品溶液的制备方法制得阴性对照溶液。分别取10 μL阴性对照溶液、青藤碱对照品溶液及供试品溶液进行HPLC测定。见图1。结果表明，阴性对照无干扰。

图1HPLC图

A．青藤碱对照品；B.供试品；C.阴性对照；1.青藤碱。

Fig.1 HPLC chromatograms

A.sinomenine control sample；B.sample；C.negative control sample；1.sinomenine.

2.3方法学考察

2.3.1标准曲线考察 分别移取青藤碱对照品溶液2，5，10，15和20 μL，色谱仪进样，以进样量为横坐标(x)、色谱峰面积为纵坐标(y)，进行线性回归分析。回归方程y=2.313x+5.422，r=0.999 8。结果表明，青藤碱质量浓度在1.032～10.88 μg·mL-1范围内具有良好线性关系。

2.3.2精密度考察 准确量取10 μL青藤碱对照样品溶液，手动进样，连续进样6次。测得青藤碱峰面积RSD值为0.33%，结果表明，该系统精密度良好。

2.3.3重复性考察 精确称取批号170321的秦息痛素片样品0.5 g，6份，按照2.2项下供试品溶液的配制方式制备6份，分别进样10 μL，测定青藤碱的峰面积的RSD值为1.67%，结果表明，该检测方法重复性良好。

2.3.4加样回收率考察 精密称取已知含量的青藤碱的同批次薄膜衣片6份，加入等质量青藤碱对照品，按照2.2项下方法制备供试品溶液。色谱法测定供试品溶液的峰面积，计算青藤碱回收率。测得样品的平均回收率为99.49%，RSD值为2.79%，见表1。

表1加样回收率实验结果

Tab.1 The results of recovery tests (n=6)

2.4秦息痛薄膜衣片工艺优化

2.4.1包衣液的制备 按照固液比为8%～10%的标准量取一定体积去离子水，置于搅拌锅内；依据增质量3%～4%的标准称取薄膜包衣预混剂，将后者加入包衣锅，顺时针搅匀，备用。

2.4.2薄膜包衣过程 打开热风对包衣锅进行预热(35～45 ℃)，将筛去细粉、硬度均匀的素片置于包衣锅内，使其均匀受热；打开空压机，用喷枪将事先配制好的包衣液以喷雾形式喷洒到旋转的秦息痛素片表面，通入热风进行干燥；持续喷雾，直到片剂表面光洁、完整，色泽均匀；热风干燥10 min，最后冷风风干即可。

2.4.3正交实验设计 通过多次单因素实验分析发现，在秦息痛素片硬度基本稳定的条件下，影响秦息痛薄膜衣片合格率的主要因素为素片温度、包衣液质量浓度、喷速及雾化气压。素片温度过高，易导致素片破裂，过低则会延长包衣液干燥时间。包衣液质量浓度过高易使喷枪堵塞；质量浓度太低则含水量高，后期干燥慢，同样使包衣时间延长。包衣液喷速太高将使素片干燥时间延长，造成片床表面吸潮，发生黏锅、黏片现象；喷速过低则同样使素片干燥时间加长，造成素片磨损严重。雾化气压会严重影响雾的颗粒分布及气体速度、体积。增加雾化气压，会缩小雾滴直径，降低大液滴发生率，同时缩短喷雾到底素片的时间，从而使衣片表面光滑；相反，若雾化气压过低，会使雾滴颗粒增大，到底素片时间长，使片剂表面湿度增加，片剂表面光滑度降低，甚至出现黏片。因此，本研究选择雾化气压(A)、包衣液喷速(B)、素片温度(C)及包衣液质量浓度(D)作为参考因素，按照L9(34)正交实验表进行实验，对秦息痛薄膜包衣片的崩解时限及合格率等进行考察，因素水平见表2。

2.5正交实验结果 根据秦息痛薄膜衣片崩解时限、青藤碱含量及包衣合格率评分统计各实验综合评分。正交实验直观分析结果见表3。结果表明，4个因素对秦息痛薄膜衣片综合评分的影响次序为D>B>A>C，即影响薄膜衣片崩解时限、青藤碱含量及包衣合格率的最大因素为包衣液质量浓度，其次为包衣喷速和雾化气压，素片温度对其影响最小；最佳包衣工艺参数为A1B3C1D3，即雾化气压为0.4 MPa、喷速为0.16～0.18 kg·min-1、素片温度40 ℃、包衣液浓度10%是秦息痛薄膜衣片的最佳生产工艺参数。正交实验方差分析结果见表4，结果表明，不同包衣液质量浓度对秦息痛薄膜衣片综合评分影响间差异有统计学意义(P<0.05)。

表2正交实验因素与水平

Tab.2 Factors and levers of the orthogonal test

序号水平A,雾化气压/MPaB,包衣液喷速/kg·min-1C,素片温度/℃D,包衣液浓度/%10.40.14～0.1640820.60.15～0.1743930.80.16～0.184610

表3秦息痛薄膜衣片工艺研究正交设计及实验结果

Tab.3 Orthogonal design and test results of the study on the technology of Qinxitong Film-Coated Tablets

序号ABCD结果及评分崩解时限/min评分/分青藤碱含量/mg包衣合格率/%评分/分综合评分/分1323144410.0678.65052331232810.3391.246163213234810.2185.824144232135810.4392.346175221332810.6195.4181961333261010.6598.5810217111143410.3796.238138312333810.3189.424149122230810.2686.73413K147414835K240374443K335544053R1217818

表4方差分析结果

Tab.4 Results of variance analysis

方差来源SSnMSFPA42.000221.00015.692>0.05B52.667226.33321.868>0.05C10.66725.3339.176>0.05D60.667230.33332.521<0.05

2.6工艺验证 选择外观光滑、硬度及质量均匀的170321批次秦息痛素片，在正交实验所得工艺参数下，即制备浓度为10%的包衣液，将素片温度加热到40 ℃，雾化气压设定为0.4 MPa，喷速为0.16～0.18 kg·min-1条件下制备3批秦息痛薄膜衣片。对该产品外观、崩解时限、包衣合格率以及片剂中主要药理成分青藤碱的含量进行测定。青藤碱含量测定方法：分别准确称取上述3批秦息痛薄膜包衣片0.500 g，按照2.2项下供试品溶液制备方法进行制备，用于薄膜衣片中青藤碱的含量测定，见表5。结果表明，3批次薄膜衣片检测标准均符合《中国药典》2010年版[9]中薄膜衣片相应指标，表明上述工艺参数具有可行性，可满足工业化大生产的需求。

表53批秦息痛薄膜衣片验证实验结果

Tab.5 The results of 3 batches of Qinxitong Film-Coated Tablets

批次外观崩解时限/min包衣合格率/%青藤碱含量/mg1703211色泽匀称,表面平滑2999.6210.481703212色泽匀称,表面平滑3199.5810.551703213色泽匀称,表面平滑3099.6110.52

3 讨论

胃溶型聚丙烯酸树脂可在pH值为 6.0～7.0的偏酸性环境中开始溶解，而秦息痛中的主要药理成分青藤碱具有促进胃酸分泌的功效[10]，且其作为包衣材料外观细腻、光滑、成膜性好、易黏连，具有较强致密性[11-12]，不仅能掩盖纯中药片剂的色泽与异味、增加片剂硬度、改善片剂外观，同时可抗吸潮、抗氧化，可更好地改善片剂稳定性，是良好的薄膜包衣材料。此外，该材料属于高分子碳水化合物，可在肠道中被崩解利用或被快速排泄，对机体无任何不良反应[13]。

良好的素片质量是包衣成功的基础[14]。一般要求素片硬度≥4.5 kg，若素片硬度过低，其进入包衣锅内旋转滚动时会破碎或断裂产生粉尘，损坏片剂大小及形状，素片质量遭损失，导致素片的均匀度及溶出度无法达到产品生产要求，此外薄膜衣片外观也受到严重影响；而硬度过高则会影响产品的溶出度[15]。素片水分含量应维持在6%～8%，片剂表面光滑、整洁，没有麻面，素片中间稍厚，边缘略薄；此外素片崩解时限应维持在29～31 min，崩解时限太短，素片在包衣锅内已发生糊化，破坏片剂表面，导致包衣失败[16]。

包衣操作过程中合理控制各影响因素水平是包衣成功的关键。起初，要求包衣锅内达到较高温度，使素片温度达到40 ℃[15]。其次，在喷雾过程中，喷雾速度要恰当，喷速过快，素片表面包衣液来不及干燥，易使素片吸潮，破坏素片中有效成分，影响药片质量；若喷雾过缓则会延长包衣时间，同时加重药片磨损、消耗[17]。包衣过程中雾化气压也是影响片剂质量的重要因素，其与包衣锅内温度成正比，压力高则表明包衣锅内气体温度高，会使包衣液未抵达片床，即已失去水分，从而导致片剂表面粗糙，同时浪费包衣材料；压力过低则会造成片剂黏锅、黏片[18]。本研究根据包衣单因素分析结果，对秦息痛薄膜包衣片的生成工艺进行优化，通过正交实验确定了秦息痛薄膜衣片的最优工艺参数为：雾化气压为0.4 MPa、喷速为0.16～0.18 kg·min-1、素片温度40 ℃、包衣液浓度为10%。青风藤作为秦息痛片的主要原料，其主要成分为青藤碱类化合物。因此，本研究通过HPLC法测定薄膜衣片中青藤碱的含量对上述工艺参数进行验证，发现该条件下生产的薄膜衣片中青藤碱含量均达到标准要求。说明，此工艺参数是生产秦息痛薄膜衣片的良好参数。

秦息痛糖衣片在改为薄膜衣片后，单片质量仅增加1.56%，患者服用药物体积因而大大减小，且薄膜衣片所用包衣材料使得该生产过程中粉尘产生量小，降低了粉尘污染，符合GMP生产要求[19]；工艺方面，薄膜衣片生产过程仅需3～4 h，与糖衣片生产工艺相比，生产效率大幅度提高；质量方面，通过对秦息痛薄膜包衣片产品质量分析发现：薄膜衣片具有更好的防潮性和耐磨性，环境温度对其影响小，具有更好的质量稳定性，便于长期贮存、运输，且其在胃液中的崩解时限小于糖衣片，可使药物快速产生效应。

综上所述，通过正交实验得到秦息痛薄膜衣片生产工艺参数，可显著提高生产效率，降低劳动强度，改善产品稳定性，且环境污染少，可用于生产实践。

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