趋化因子CXCL12和可溶性血管细胞黏附因子1对短暂性脑缺血发作后短期缺血性脑卒中发生风险的预测价值研究

曹晓雨，刘庆新，李莎，徐静，侯一玮

短暂性脑缺血发作（TIA）是缺血性脑卒中强烈的预警信号，TIA后缺血性脑卒中发生风险较高。ABCD2评分是评估TIA预后的主要评分工具［1-3］，但是有研究指出，ABCD2评分不能准确区分高危TIA及低危TIA患者［4］，因此寻找快速有效的生物标志物，快速、准确识别TIA后缺血性脑卒中高风险患者并且对其进行及时、安全、有效的处理，能够为预防和治疗后续缺血性脑卒中提供新的依据。本课题组已经在“急性脑梗死患者血浆CXCL12水平的改变及其对预后的影响”及“CXCL12在大鼠短暂性局灶性脑缺血损伤超早期中的作用”两个方面进行了研究［5-6］，得出趋化因子CXCL12在预测缺血性脑卒中预后、TIA超早期中均扮演了重要角色。可溶性血管细胞黏附因子1（sVCAM-1）是一种与血管内皮功能障碍相关的炎性因子，其在预测缺血性脑血管疾病及其发生发展中起重要作用［7-8］。但是尚未见趋化因子CXCL12、sVCAM-1预测TIA患者短期内发生缺血性脑卒中价值的相关报道。本研究探讨趋化因子CXCL12、sVCAM-1对TIA后短期（7 d内）缺血性脑卒中发生风险的预测价值，以期为临床治疗提供借鉴。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年7月—2017年2月滨州医学院附属医院神经内科TIA患者104例。其中男60例，女44例；年龄35～84岁，平均（61.0±10.3）岁。纳入标准：（1）符合TIA定义：出现局灶性脑或眼部功能缺损症状，并且症状持续时间≤24 h；（2）入院时进行MRI检查以排除缺血性脑卒中责任病灶；（3）入院后给予颈动脉彩超以及心脏血管超声、心电图检查、实验室检查，根据TOAST分型确定TIA病因；（4）首次发病；（5）住院时间≥7 d；（6）临床资料完整。排除标准：（1）CT/MRI证实有脑出血、肿瘤、脑炎；（2）由非血管性疾病引起的肢体无力或语言障碍；（3）由心房颤动、心力衰竭等疾病引起的心源性TIA；（4）发病前1周内使用过抗血小板活性药物；（5）严重心、肺、肝、肾功能障碍。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者自愿加入本研究，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者性别、年龄、既往史〔高血压病史、糖尿病病史、吸烟（连续或累积吸烟6个月或以上定义为吸烟）史、饮酒（轻、中、重度饮酒定义分别为每日饮酒1.3～＜20.0 g、20.0～50.0 g和＞50.0 g）史、血脂异常病史等〕、实验室检查结果〔同型半胱氨酸（Hcy）、脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、葡萄糖（Glu）〕、病因、ABCD2评分。

由1名高年资神经内科医师对所有患者进行ABCD2评分，多次发作的患者以发作最长时间进行评分，严重程度不一的患者以程度最严重时进行评分。评分标准：（1）年龄≥60岁1分；（2）血压：收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mm Hg 1分，收缩压＜140 mm Hg和舒张压＜90 mm Hg 0分；（3）临床表现：单侧肢体无力2分，有语言障碍而无肢体无力1分，其他0分；（4）症状持续时间≥60 min 2分，10～59 min 1分，＜10 min 0分；（5）糖尿病病史：有1分，无0分。ABCD2评分0～3分为低危，4～5分为中危，6～7分为高危。

1.2.2 趋化因子CXCL12、sVCAM-1检测 在患者症状出现24 h内采集其静脉血液约3 ml，置于抗凝管中，于采血后30 min内在室温下以3 000 r/min离心20 min（离心半径19.10 cm），提取上层血浆1 ml于Eppendorf管中，贴上编号置于-80 ℃冰箱中。采用ELISA法检测患者血浆趋化因子CXCL12及sVCAM-1。试剂盒由南京森贝伽生物科技有限公司提供。

1.2.3 诊断金标准及分组 在入院7 d内对复发TIA或出现缺血性脑卒中症状的患者进行MRI检查以明确是否有新发梗死，记录7 d内患者的缺血性脑卒中发生情况。缺血性脑卒中的诊断标准为：（1）急性起病；（2）局灶性神经功能缺损（一侧面部或肢体无力或麻木、语言障碍等），少数为全面神经功能缺损；（3）症状或体征持续时间不限（当影像学显示有责任缺血性病灶时），或持续24 h以上（当缺乏影像学责任病灶时）；（4）排除非血管性病因。（5）颅脑CT/MRI排除脑出血。根据患者是否发生缺血性脑卒中将其分为缺血性脑卒中组（25例）和非缺血性脑卒中组（79例）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，对资料进行正态性及方差齐性检验。符合正态分布的计量资料以（x ±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；缺血性脑卒中影响因素分析采用多因素Logistic回归分析；绘制ABCD2评分、趋化因子CXCL12、sVCAM-1单独及趋化因子CXCL12联合sVCAM-1预测TIA后短期发生缺血性脑卒中的受试者工作特征曲线（ROC曲线），计算ROC曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及趋化因子CXCL12、sVCAM-1比较 两组性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史、血脂异常病史、Lp-PLA2、LDL-C、HDL-C、Glu、病因比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；缺血性脑卒中组Hcy、ABCD2评分、趋化因子CXCL12、sVCAM-1高于非缺血性脑卒中组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 TIA后短期缺血性脑卒中影响因素的多因素Logistic回归分析 以TIA后短期缺血性脑卒中发生情况为因变量，性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史、血脂异常病史、Hcy、Lp-PLA2、LDL-C、HDL-C、Glu、病因、ABCD2评分、趋化因子CXCL12、sVCAM-1为自变量（赋值见表2），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，趋化因子CXCL12、sVCAM-1是TIA后短期发生缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05，见表3）。

2.3 ABCD2评分低、中、高危患者趋化因子CXCL12、sVCAM-1比较 ABCD2评分低、中、高危患者趋化因子CXCL12、sVCAM-1比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；ABCD2评分中危患者趋化因子CXCL12、sVCAM-1高于ABCD2评分低危患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；ABCD2评分高危患者趋化因子CXCL12、sVCAM-1高于ABCD2评分低、中危患者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表1 缺血性脑卒中组与非缺血性脑卒中组一般资料及趋化因子CXCL12、sVCAM-1比较Table 1 Baseline characteristics and levels of chemokine CXCL12 and sVCAM-1 in ischemic stroke and non-ischemic stroke groups

2.4 ABCD2评分、趋化因子CXCL12、sVCAM-1单独及趋化因子CXCL12联合sVCAM-1预测TIA后短期发生缺血性脑卒中的价值 ABCD2评分单独预测TIA后短期发生缺血性脑卒中的AUC为0.778，95% CI（0.671，0.886），截断值为4.5分，灵敏度为72.0%，特异度为72.2%；趋化因子CXCL12单独预测TIA后短期发生缺血性脑卒中的AUC为0.909，95% CI（0.850，0.968），截断值为9.6 μg/L，灵敏度为76.0%，特异度为91.1%；sVCAM-1单独预测TIA后短期发生缺血性脑卒中的AUC为0.875，95% CI（0.781，0.968），截断值为682.7 μg/L，灵敏度为84.0%，特异度为87.3%；趋化因子CXCL12联合sVCAM-1预测TIA后短期发生缺血性脑卒中的AUC为0.878，95% CI（0.799，0.956），截断值为9.6 μg/L、682.7 μg/L，灵敏度为92.0%，特异度为83.5%（见图1）。

表2 TIA后短期缺血性脑卒中影响因素的多因素Logistic回归分析赋值Table 2 Assignment for the factors associated with short-term incidence of ischemic stroke after TIA

表3 TIA后短期缺血性脑卒中影响因素的多因素Logistic回归分析结果Table 3 Results of multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of short-term incidence of ischemic stroke after TIA

3 讨论

有研究显示，10%～20%的高风险TIA患者在7 d内会发生脑卒中［9］，这种风险取决于患者的临床特点、潜在的病理生理过程及早期治疗［10］。缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，有效识别高风险TIA患者，对其进行早期防治，能够进一步减少TIA后缺血性脑卒中的发生，降低TIA致残率及致死率。因此选取符合条件的TIA患者，并对其7 d内是否发生缺血性脑卒中进行研究，对缺血性脑卒中危险因素及预测因素进行分析是非常必要的。ABCD2评分是评估TIA后脑卒中风险的主要临床工具［3］，最初目的是帮助非专业神经内科学专家评估社区急救部门患者［4,11-12］。虽然现在已有新的评分方法，如ABCD3-Ⅰ评分，但由于其影像学检查的局限性，ABCD2评分依然是临床上应用最普遍的TIA预后评估方法，然而其仍具有一定局限性，如发病时不能及时测量血压或者血压测量不准确、起病时间描述不清、对一些患者来说既往有无糖尿病并不清楚等。通过阅读大量文献以及本课题组的前期工作，笔者猜想趋化因子CXCL12及sVCAM-1对TIA后短期缺血性脑卒中有预测价值。

表4 ABCD2评分低、中、高危患者血浆趋化因子CXCL12、sVCAM-1比较（x ±s，μg/L）Table 4 Comparison of plasma chemokine CXCL12 and sVCAM-1 levels in patients with low, moderate and high ABCD2 scores

图1 ABCD2评分、趋化因子CXCL12、sVCAM-1及趋化因子CXCL12联合sVCAM-1预测TIA后短期发生缺血性脑卒中的ROC曲线Figure 1 ROC curve of ABCD2 score，chemokine CXCL12，sVCAM-1 and chemokine CXCL12 combined with sVCAM-1 for predicting the shortterm incidence of ischemic stroke after TIA

本研究结果显示，缺血性脑卒中组Hcy、ABCD2评分、趋化因子CXCL12、sVCAM-1高于非缺血性脑卒中组，提示Hcy、ABCD2评分、趋化因子CXCL12、sVCAM-1与TIA后7 d内缺血性脑卒中的发生有关。多因素Logistic回归分析结果显示，趋化因子CXCL12、sVCAM-1是TIA后短期发生缺血性脑卒中的危险因素，即趋化因子CXCL12、sVCAM-1与TIA患者7 d内缺血性脑卒中的发生密切相关。趋化因子CXCL12又称基质细胞衍生因子-1（SDF-1）、前B细胞刺激因子（PBSF），其是趋化亚家族成员，并且在骨髓以及其他多种组织中表达，在调控白细胞迁移的稳定性，介导炎症过程，干、祖细胞的迁移、归巢、增殖中起到了主要的作用［13-15］。其受体包括C-X-C受体4（CXCR4）和C-X-C受体7（CXCR7）［16］。HILL 等［17］、SCHÖNEMEIER 等［18］研究发现，正常情况下SDF-1在脑组织中的表达控制在低水平，但是当脑缺血发生时其表达水平会立即上调，并且高峰期在7 d左右。CUI等［19］发现，脑卒中后，相互作用的SDF-1和基质金属蛋白酶（MMP）可能导致不利的局部微环境，减少新生神经元的存活，表明SDF-1加重神经组织损伤。研究表明，脑缺血4 h之后，趋化因子CXCL12在内皮细胞的表达以及CXCR4在缺血半球的表达升高［20］。大鼠脑缺血2～10 d，趋化因子CXCL12、CXCR4表达在梗死灶周围以及梗死灶区域明显增加［21］。sVCAM-1是一种与内皮细胞功能障碍相关的生物学标志物，其能促进炎性细胞与血管内皮细胞壁的接触［22］，梗死区域则通过星形胶质细胞以及内皮细胞表达sVCAM-1［23］。有研究显示，发生缺血性脑卒中后，白细胞通过sVCAM-1黏附到血管壁使得微动脉发生阻塞，免疫细胞释放活性氧以及其他有害物质导致细胞死亡，从而造成缺血半暗带扩大以及脑组织水肿［24-25］。以上研究提示趋化因子CXCL12、sVCAM-1与TIA后短期缺血性脑卒中的发生有关。

趋化因子CXCL12在缺血性脑卒中的不同时期有双重作用。一方面在脑组织损伤早期，趋化因子CXCL12表达增加，其通过招募白细胞诱导细胞死亡、诱导表达CXCR4的淋巴细胞通过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统和神经组织细胞从而加重损伤［20-21,26］。王聪聪等［6］早期应用CXCR4特异性抑制剂AMD3100抑制趋化因子CXCL12活性后，大鼠梗死面积缩小，认为趋化因子CXCL12在TIA后早期起到加重损伤的作用。RUSCHER等［26］发现，对经过短暂性大脑中动脉阻塞（tMCAO）手术的大鼠应用特异性CXCL12受体拮抗剂（AMD3100），其缺血半球免疫细胞，尤其是C、C的T淋巴细胞浸润减少，而且能够促进大鼠的感觉运动功能恢复，认为CXCR4拮抗剂对缺血性脑卒中恢复是有益的，提示趋化因子CXCL12早期能够加重神经组织损伤。另一方面趋化因子CXCL12通过募集神经祖细胞和迁移骨髓来源祖细胞介导炎性反应，从而起到组织再生和新血管形成的作用［27-28］。研究发现，趋化因子CXCL12是TIA后7 d内脑卒中发生的独立危险因素［29］。综上，在TIA后早期，趋化因子CXCL12的综合作用主要是加重组织损伤。

本研究结果显示，ABCD2评分中危患者趋化因子CXCL12、sVCAM-1高于ABCD2评分低危患者，ABCD2评分高危患者趋化因子CXCL12、sVCAM-1高于ABCD2评分低、中危患者，分析原因可能与ABCD2评分较高的患者，其脑内缺血、缺氧的危险因素也较多，会对两种因子的增高有一定影响。

本研究结果显示，ABCD2评分单独预测TIA后短期发生缺血性脑卒中的AUC为0.778，95% CI（0.671，0.886），截断值为4.5分，灵敏度为72.0%，特异度为72.2%；趋化因子CXCL12单独预测TIA后短期发生缺血性脑卒中的AUC为0.909，95% CI（0.850，0.968），截断值为9.6 μg/L，灵敏度为76.0%，特异度为91.1%；sVCAM-1单独预测TIA后短期发生缺血性脑卒中的AUC为0.875，95% CI（0.781，0.968），截断值为682.7 μg/L，灵敏度为84.0%，特异度为87.3%；趋化因子CXCL12联合sVCAM-1预测TIA后短期发生缺血性脑卒中的AUC为0.878，95% CI（0.799，0.956），截断值为9.6 μg/L、682.7 μg/L，灵敏度为92.0%，特异度为83.5%；说明趋化因子CXCL12联合sVCAM-1对TIA后7 d内发生缺血性脑卒中具有较高的预测价值。有研究对大鼠进行tMCAO手术，结果显示，tMCAO手术后SDF-1在脑组织高表达，表明趋化因子CXCL12在脑组织缺血早期高表达，预示其可能与TIA患者的预后相关［30］。SCHUTT等［27］对206例行血管造影的患者进行趋化因子CXCL12监测，随访1年发现，趋化因子CXCL12在发生脑梗死患者中较高，认为趋化因子CXCL12对脑梗死有一定预测价值。同样提示趋化因子CXCL12对缺血性脑卒中有一定的预测价值，推测其与TIA患者预后可能有关。GU等［28］检测248例缺血性脑卒中患者趋化因子CXCL12，随访1年后发现，趋化因子CXCL12≥12.15 ng/ml是脑卒中复发的独立危险因素，认为趋化因子CXCL12是预测缺血性脑卒中复发的重要生物学标志物。KOZUKA等［31］发现，sVCAM-1参与了腔隙性脑梗死急性期的病理过程。BROWN等［32］研究表明，在非裔美国人中，sVCAM-1与腔隙性脑梗死独立相关。CAMPBELL等［7］研究发现，对252例患者进行平均3.9年的随访，sVCAM-1高水平患者缺血性脑卒中发生风险是低水平患者的3倍，认为sVCAM-1是预测缺血性脑卒中复发风险的重要生物学标志物。以上研究提示趋化因子CXCL12及sVCAM-1能预测TIA后7 d内缺血性脑卒中的发生风险。

本研究也存在一些不足之处：第一，本研究中104例患者7 d内有25例患者发生缺血性脑卒中，其发病率为24.0%，较国外研究的发病率高［9］，原因可能与研究样本量较少、地域差异、人种差异有关；第二，所纳入患者皆为入院患者，排除门诊患者，这样患者病情相对较重，ABCD2评分高危患者相对较多，对后期缺血性脑卒中的发生率可能有影响。

综上所述，趋化因子CXCL12和sVCAM-1是TIA后短期缺血性脑卒中的危险因素，且对其具有重要的预测价值，临床上其检测简便易行，具有较大的实用价值，值得临床肯定及推广。

作者贡献：曹晓雨进行文章的构思及设计、研究的实施及可行性分析、数据收集/整理、统计学处理、结果的分析与解释，撰写论文，进行文章的修订；刘庆新进行研究的实施及可行性分析、论文的修订、文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；李莎进行数据收集及论文的修订；徐静、侯一玮进行数据收集及英文修订。

本文无利益冲突。

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