华蟾素胶囊联合盐酸埃克替尼片治疗晚期非小细胞肺癌临床效果研究

周磊，邵燕儿，朱泽浩，李略，李海峰，王辉

支气管肺癌是我国最常见的呼吸系统恶性肿瘤，近年来发病率、病死率不断增高，80%病理类型为非小细胞肺癌（NSCLC），70%～80%肺癌患者确诊时已为晚期，无手术机会，5年生存率低下［1］。研究表明晚期NSCLC患者中位生存时间约为10个月，目前临床上晚期NSCLC以化疗、靶向治疗、放疗、免疫治疗及中药治疗为主［1］。近年来分子靶向治疗给晚期NSCLC患者的治疗带来新突破和福音。指南推荐表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的NSCLC一线治疗［2］。盐酸埃克替尼片是我国第1个拥有自主知识产权的EGFR-TKI，也是全球第3个上市的EGFR-TKI。临床资料表明，相较于标准化疗，EGFR-TKI的治疗有效率高，生存时间长，治疗后生活质量评分高，毒副作用轻微，药物耐受性良好［3］。同时专家共识指出华蟾素有抑制肿瘤生长、改善患者生活质量的作用［4］，但联合盐酸埃克替尼片是否有协同抗肿瘤作用尚不十分明确。本研究采用华蟾素胶囊联合盐酸埃克替尼片治疗晚期NSCLC患者，并与单纯盐酸埃克替尼片靶向治疗比较，观察不同治疗方法对晚期NSCLC患者近期疗效、中位无进展生存期（PFS）、生活质量的影响，以期为改善NSCLC患者生活质量提供帮助。

1 对象与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）经细胞学或组织病理学确诊为原发性NSCLC（包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌、大细胞肺癌）；（2）有1个及以上符合实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）［5］的可测量病灶，胸部CT平扫可见病灶直径≥20 mm；（3）根据局部肿瘤大小、淋巴结累及和远处转移程度，按美国联合癌症分类委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）2009年制订的TNM分期［6］，临床分期为ⅢB期或Ⅳ期，为晚期肺癌，无手术指征；（4）美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG-PS）［7］≤3分；（5）预计生存时间＞3个月；（6）心、肝、肾等重要脏器功能无明显异常；（7）知情同意，依从性好，可随访。排除标准：（1）已知对试验相关药物过敏或有用药禁忌证者；（2）转移至脑或中枢神经系统且不可控制者；（3）妊娠期及哺乳期妇女；（4）精神异常及有乙醇或其他药物滥用者；（5）年龄≤20岁或≥85岁者；（6）由于突然死亡或其他原因未如期完成治疗者。

1.2 研究对象 选取2014年1月—2016年6月舟山医院呼吸科收治的76例晚期NSCLC患者，其中男47例，女29例；年龄39～81岁，平均年龄（54.2±6.1）岁。采用随机数字表法将患者分为华蟾素胶囊联合盐酸埃克替尼片治疗组（治疗组）和盐酸埃克替尼片治疗组（对照组），各38例。两组患者性别、年龄、是否吸烟（＞100年支定义为吸烟）、临床分期、病理类型、EGFR表型、EGFR-TKI治疗、ECOG-PS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。本研究经舟山医院医学伦理委员会审核批准。

1.3 治疗方法 两组均接受盐酸埃克替尼片（贝达药业股份有限公司）治疗，125 mg/次，3次/d，服用至死亡或无法耐受毒副作用为止。其中治疗组在此基础上联合口服华蟾素胶囊（陕西东泰制药有限公司），500 mg/次，3次/d。两组患者均完成3个月以上药物治疗，期间均未同时进行化疗、放疗、免疫治疗及其他中药治疗。

1.4 观察指标及评价方法

1.4.1 近期疗效及中位PFS 治疗3个月后，根据RECIST 1.1评价近期疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）=（CR例数+PR例数）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。中位PFS为从接受治疗到客观证据证实疾病进展或因任何原因引起死亡的时间，截止到2016年10月疾病未进展/死亡的患者以最后一次肿瘤评估的日期计算。

1.4.2 生活质量 采用欧洲癌症治疗与研究组织生活质量测定量表（EORTC QLQ-C30）［8］进行生活质量评定，由患者填写，或由医护人员依据患者真实情况代为填写。该量表分为功能领域和症状领域2个维度，功能领域包括躯体功能、认知功能、角色功能、情绪功能、社会功能，将各个领域所包括条目得分相加并除以所包括条目数即可得到该领域的粗分（RS），参照标准化得分（SS）计算公式，SS=〔1-（RS-1）/R〕×100（R为各领域或条目得分全距），SS取值为0～100，分值越高，表明患者生活质量越好。症状领域包括是否疲倦、呼吸困难、疼痛、食欲缺乏、便秘，症状领域发生率越高，患者生活质量越差。

1.4.3 毒副作用 毒副作用包括药物相关性间质性肺炎、皮疹、腹泻、肝功能异常等，按照美国国家癌症研究所通用的毒副作用标准（NCI-CTCAE 4.03）［9］进行评价，分为0～Ⅳ级。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计量资料以（x ±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料的分析采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；PD/死亡发生率比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 治疗3个月后，两组患者均未达到CR。治疗组PR 18例（47.4%），SD 15例（39.5%），PD 5例（13.1%）；对照组PR 8例（21.1%），SD 17例（44.7%），PD 13例（34.2%）。 治 疗 组ORR为47.4%（18/38），高于对照组的21.0%（8/38），差异有统计学意义（χ2=6.167，P=0.015）；治疗组DCR为86.8%（33/38），高于对照组的65.8%（25/38），差异有统计学意义（χ2=4.833，P=0.031）。

2.2 两组PD/死亡发生率比较 截止到2016年10月，治疗组中位PFS为6.8个月。对照组为6.4个月。治疗组PD/死亡发生率为34.2%（13/38），高于对照组的13.2%（5/38），差异有统计学意义（χ2=4.659，P=0.029）。

2.3 两组生活质量评分比较 两组认知功能、角色功能、社会功能评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗组躯体功能、情绪功能评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组呼吸困难、食欲缺乏、便秘发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗组疲倦、疼痛发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.4 两组毒副作用发生率比较 两组均未发生药物相关性间质性肺炎、药物相关死亡及因无法耐受毒副作用停药。对照组发生Ⅲ～Ⅳ级皮疹2例，治疗组未发生Ⅲ～Ⅳ级皮疹；两组发生Ⅲ～Ⅳ级腹泻患者各1例，给予外用药物、止泻对症处理后均好转，未停用试验药物治疗。两组腹泻、肝功能异常发生率比较，差异均无统计学意义（P＜0.05）；两组皮疹发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

3 讨论

2006—2011年我国肺癌的5年患病率为130.2/10万［10］。大部分肺癌患者确诊时已为晚期，约85%病理类型为NSCLC，其中腺癌占64%［11］。化疗是晚期NSCLC全身治疗的主要手段，但毒副作用明显，治疗效果遭遇瓶颈。近年来，EGFR-TKI已成为晚期NSCLC的一项重要治疗手段，具有疗效确切、毒副作用轻微、口服给药等优势，突破传统化疗药物的瓶颈。最新指南推荐EGFR-TKI作为EGFR基因敏感突变且不存在耐药的晚期NSCLC患者一线治疗，中位生存时间可达到4年［12］。已有研究显示，亚裔复发晚期NSCLC患者选择EGFR-TKI药物二、三线治疗，总体疗效不劣于标准二线化疗，且能降低PD风险，改善疗效，提高疾病ORR，耐受性、生活质量评分更为良好，更易被患者接受［13-14］。

盐酸埃克替尼片是中国第1个有自主知识产权的EGFR-TKI，于2013-02-06纳入浙江省基本医疗保险支付范围，于2014-11-13被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准为EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗药物［4］。临床研究结果显示，埃克替尼期片治疗Ⅳ期EGFR基因敏感突变患者ORR、DCR分别为49.2%、92.3%［15］。一项吉非替尼与埃克替尼的Ⅲ期临床研究显示，晚期NSCLC患者二、三线治疗效果相当；埃克替尼组、吉非替尼组中位PFS分别为4.6个月、3.4个月，非腺癌NSCLC患者中位PFS长于吉非替尼组；埃克替尼组药物相关不良事件发生率为61%，低于吉非替尼组的70%；安全性优于吉非替尼［16］。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 两组患者生活质量比较Table 2 Comparison of the quality of life between the two groups

表3 两组患者毒副作用发生率比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

目前西医对于肿瘤治疗以祛除或控制原发及转移病灶为主旨；而传统医学更注重整体调节，强调扶正培本原则，增强机体自身抵抗力，从而达到改善症状、提高生活质量、控制肿瘤的治疗目的。中西医结合是我国肿瘤治疗特有的临床智慧及经验总结，贯穿晚期肺癌治疗的始终，且已得到医生、患者认同、接受。中医各家认为气阴两虚、阳虚、痰瘀、癌毒、伏气、络病等病因病机可导致肺癌［17］。已有临床研究表明，中药联合靶向治疗等对晚期肺癌有增效、减毒作用［18］。

华蟾素胶囊的主要活性成分为华蟾素毒基、脂蟾酥配基及蟾毒灵。华蟾素提取于蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等全皮制剂而成，味苦性凉，有毒性，有清热解毒、利水消肿、化瘀溃坚及止痛等作用功效，可攻治邪毒内结所致的中晚期肿瘤，能抑制肿瘤生长、提高患者生活质量［19］。

本研究结果显示，华蟾素胶囊联合盐酸埃克替尼片治疗晚期NSCLC，可提高ORR及DCR，改善患者近期疗效及生活质量，提高患者躯体功能、情绪功能，降低疲倦、疼痛发生率，具有增效、减毒作用，可能与以下机制相关：（1）华蟾素胶囊联合盐酸埃克替尼片协同抗肿瘤机制：①EGFR-TKI主要通过抑制EGFR或其下游信号通路蛋白ERK及AKT信号转导通路，进而抑制肿瘤细胞生长、增殖和分化，蟾毒灵联合EGFR-TKI能抑制H1975细胞增殖，下调磷酸化（激活）表皮生长因子受体（p-EGFR）、p-Met、p-Akt、p-mTOR蛋白表达，抑制EGFR/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路的表达；同时对Met活化也有抑制作用［20］；②能抑制肺腺癌移植瘤B细胞淋巴瘤xL（Bcl-xL）基因表达和促进Bax表达，诱导肿瘤细胞凋亡［21］。（2）华蟾素抗肿瘤机制：①能抑制肿瘤细胞DNA合成，阻碍细胞分裂，从而抑制肿瘤生长［22］；②破坏肿瘤新生血管的生成，抑制肿瘤的迁移［23］；③减缓肿瘤患者白介素2（IL-2）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）下降，增加C、C细胞分布及C/C细胞比例，提高自然杀伤细胞活性［24］；④活血化瘀，抑制血浆纤维蛋白原及血小板，改善患者血液高凝状态，降低肿瘤相关不良事件发生［25］。

EGFR刺激表皮生长、抑制分化、保护细胞免受紫外线伤害，抑制炎症、促进表皮伤口愈合，但服用EGFR-TKI后影响角质细胞增生、分化、迁移、黏附，出现皮肤干燥、痤疮样皮疹［26-27］，其表现与疗效相关，皮疹越严重，EGFR-TKI疗效越佳。梁翠微等［28］认为EGFR-TKI相关性皮疹可分为风热型、湿热型、血热型、阴虚型，并可通过养血为主，辅以祛风胜湿、清热解毒、凉血养阴达到标本同治。本研究结果显示，与对照组比较，治疗组皮疹发生率低，同时并不影响EGFR-TKI疗效。陈锐深［29］采用中药配合吉非替尼治疗NSCLC，能明显减少皮肤毒副作用，本研究结果与其相似。

综上所述，华蟾素胶囊联合盐酸埃克替尼片可提高晚期NSCLC患者的治疗效果，延长其生存时间，提高其治疗后生活质量，减少药物毒副作用，值得临床推广应用。本研究因科室专业所限未对研究对象进行中医辨证分型，患者的不同证型可能会影响华蟾素胶囊疗效，有待进一步研究改进。

作者贡献：周磊进行文章构思与设计、研究实施与可行性分析、论文修订；周磊、邵燕儿进行数据收集、撰写论文；邵燕儿、朱泽浩进行数据整理；王辉进行统计学处理；李海峰进行结果分析与解释；李略负责文章质量控制及审校；朱泽浩对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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