早产低体重呼吸暂停患儿应用不同剂量枸橼酸咖啡因及与氨茶碱治疗疗效比较

(梧州市红十字会医院儿科 广西 梧州 543002)

近年来随着医疗水平及护理技术的不断进展，低体重早产儿存活率有逐年增长趋势[1]。低体重早产儿的呼吸中枢发育尚未成熟，且呼吸系统解剖结构亦未完善，易诱发患儿呼吸暂停[2]，而呼吸暂停是导致患儿出现低氧血症和心动过速的重要诱因，相关文献报道则指出呼吸暂停是增加脑室内出血、脑积水及神经系统异常发育的高危因素[3]，诊治不及时将导致诸多后遗症，甚至危及患儿生命。既往研究已显示氨茶碱及枸橼酸咖啡因是治疗新生儿常用药物，并被证实了明确疗效[4-5]，而枸橼酸咖啡因因其具有治疗窗宽和半衰期长以及安全性高等显著优势，已成为早产低体重呼吸暂停患儿一线治疗药物，但现阶段对不同剂量枸橼酸咖啡因在早产低体重呼吸暂停患儿的临床影响尚无定论，为此,本文选取不同剂量枸橼酸咖啡因与氨茶碱对早产低体重呼吸暂停患儿展开临床对照性研究，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料以本院2013年12月～2016年12月收治的120例早产低体重呼吸暂停患儿为研究对象，(1)纳入标准：①符合第4版《实用新生儿》有关呼吸暂停相关诊断标准[6]；②纳入患儿出现呼吸暂停时性停止≥20s且每日发作次数≥3次；首次用药日龄不超过10天；④患儿家属对本次研究知情并签署知情同意书。(2)排除标准：① 合并复杂型先天性心脏病及呼吸系统畸形、重度宫内窘迫、重度窒息患儿；②矫正胎龄<36周死亡患儿；③过敏体质，因严重药物不良反应而中途停止药物治疗患儿；④合并遗传代谢性疾病。依据给药方法不同将患儿分为高剂量组、低剂量组、氨茶碱组各40例，高剂量组(高剂量枸橼酸咖啡因)，男25例、女15例，平均胎龄(32.12±2.13)周，平均体质量(1499.29±480.25)g；低剂量组(低剂量枸橼酸咖啡因)，男、女各20例，平均胎龄(32.09±2.10)周，均体质量(1501.02±480.03)g；氨茶碱组(氨茶碱)，男28例、女2例，平均胎龄(32.10±2.10)周，平均体质量(1499.89±480.01)g。三组患者上述一般资料相较无明显差异(P>0.05)，有可比性。

1.2研究方法患儿入院后均实施常规对症支持治疗，包含适当氧疗、保暖，及时监测患儿体温、体重、呼吸、血压、血糖、黄疸及尿量变化，为患儿进行早期适时喂养，在呼吸暂停发作开始，三组分别实施研究药物治疗。①高剂量组患者给予高剂量枸橼酸咖啡因治疗：枸橼酸咖啡因注射液(意大利 Chiesi Farmaceutici SpA；注册证号：H20130109)负荷剂量20 mg/(kg·天)，维持剂量10 mg/(kg·天)，间隔24 h后给予10 mg/kg维持，给药方式为每24 h一次，与等量生理盐水混合后静脉给药，时间大于30 min。②低剂量组患者实施低剂量枸橼酸咖啡因治疗，枸橼酸咖啡因负荷量20 mg/(kg·天)，间隔24 h后给予5 mg/kg维持，给药方式为每24 h一次，与等量生理盐水混合后静脉缓慢注射。③氨茶碱组患者给予氨茶碱治疗，氨茶碱针负荷剂量5 mg/(kg·天)，维持剂量2 mg/(kg·天)，每隔12 h给药1次，静脉注射。给药时间为待患儿呼吸暂停发作停止7天以上，对于严重呼吸暂停患儿需机械通气时，枸橼酸咖啡因/氨茶碱在气管插管后应继续使用。

1.3观察指标①临床效果：临床效果以拔管成功率、呼吸暂停次数、机械通气天数、氧疗天数进行评估。②血气指标：血气以血氧分压(Pa2)、动脉血二氧化碳分压(PaC2)、血pH值(pH)，分别于治疗前及治疗结束后采用血气分析仪(产于丹麦，ABL80型)测定。③不良反应及结局:对三组药物治疗后出现的高血压、心动过速、烦躁易怒等不良反应及其结局。

1.4统计学处理实验数据以统计学软件SPSS19.0进行分析和处理，计数资料采取率(%)表示，组间对比行x2检验，计量资料以均数±标准差表示，组间进行方差分析后，两两比较的t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1临床效果高剂量组拔管成功率最高，低剂量组次之，氨茶碱组最低，3组之间两两相较均有统计学意义；高剂量组呼吸暂停总次数最少，机械通气天数、氧疗天数最短，而低剂量组次之，氨茶碱组最多、最长，三组之间两两相较均有统计学意义，见表1。

表1 治疗后3组临床效果比较 (例数，%)

与高剂量组相较，均aP<0.05；与低剂量组相较，均bP<0.05

2.2血气指标治疗前3组Pa2、PaC2、PH相较无明显差异(P>0.05)；治疗后三组Pa2、pH较治疗前明显升高，PaC2明显降低，且高剂量组的改善幅度最大，低剂量组次之，氨茶碱组最小，三组之间两两相较均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3药物不良反应三组高血压、肺部感染、烦躁易怒、恶性呕吐不良反应发生率相较无明显差异(P>0.05)；但高剂量组心动过速发生率较低剂量组、氨茶碱组明显高，低剂量组、氨茶碱组相较无明显差异(P>0.05)，见表3。

表2 治疗前后3组血气指标比较

与本组治疗前相较，aP<0.05；治疗后与高剂量组相较，bP<0.05，与低剂量组相较，cP<0.05。

表3 治疗后3组药物不良反应比较 (例数，%)

2.4临床结局治疗后高剂量组、低剂量组患儿临床不良结局总发生率均较氨茶碱组明显低(P<0.05)，高剂量组、低剂量组相较无明显差异(P>0.05)，见表4。

表4 治疗后3组患儿临床结局比较 (例数，%)

与氨茶碱组比较，aP<0.05

3 讨 论

呼吸暂停在低体重早产儿中所占比例日益增高，呼吸暂停时间过长可致使患儿脑及其它脏器缺氧性损伤，甚至危及生命，目前对本病不仅仅局限于处理原发病、拖背等物理刺激及经鼻通气治疗，药物治疗在控制呼吸暂停中发挥着重要作用，可见针对低体重早产儿采取积极有效干预措施是降低致残率及病死率的关键[7]。目前对新生儿呼吸暂停的治疗药物以咖啡因类及茶碱类为主，有关研究报告指出氨茶碱及枸橼酸咖啡因的药物作用机制相类似，都是通过刺激呼吸中枢以及阻断腺苷受体继而达到改善呼吸肌功能的目的，在呼吸暂停患儿中有明显应用价值[8]。然而与氨茶碱相比，枸橼酸咖啡因在增强膈肌收缩力的疗效更为明显，其有更高肠道吸收率，且药物半衰期更长，已成为现阶段治疗呼吸暂停患儿的一线药物。既往研究有关枸橼酸咖啡因治疗呼吸暂停患儿的临床疗效及安全性早已明确[9]，但其在低体重早产呼吸暂停患儿治疗中的最佳剂量以及不同剂量与氨茶碱的临床疗效差异仍未知，本研究结果显示：治疗后高剂量关枸橼酸咖啡因组拔管成功率较低剂量组及氨茶碱组明显高，而其呼吸暂停总次数、机械通气天数、氧疗天数较低剂量组及氨茶碱组明显少、短；且高剂量组在改善患儿血气指标方面较低剂量组、氨茶碱组更具优势；且三组不良反应发生率相当，但高剂量组心动过速发生率明显高于低剂量组及氨茶碱组；此外高剂量组、低剂量组治疗后临床不良结局总发生率均较氨茶碱组明显低。既往研究中有学者提出早产儿耐受性较差，枸橼酸咖啡因剂量过大时会导致大量不良反应发生[10]，但也有持相反观点学者认为枸橼酸咖啡因不仅脂溶性高且半衰期长，使用剂量范围处于5～10 mg/kg·天内并不会导致血浆浓度波动，并主张使用高剂量枸橼酸咖啡因[11]。目前对其用药剂量设定在20～80 mg/kg范围内，而国外有关枸橼酸咖啡因高剂量使用的尝试的相关研究报告早有涉及，并证实了高剂量枸橼酸咖啡因(负荷剂量20 mg/kg)治疗呼吸暂停患儿的拔管成功率较低剂量枸橼酸咖啡因(5 mg/kg)明显高，而本次研究结果亦显示高剂量组治疗后拔管成功率较低剂量组、氨茶碱组明显高，与既往研究结论一致[12]。因咖啡因类药物可通过增加中枢呼吸驱动，继而有效提高呼吸强度通过利尿作用以改善患儿肺功能，而高剂量枸橼酸咖啡因(负荷剂量20 mg/(kg·天)，维持剂量10 mg/(kg·天))血液浓度更高，更有效地控制呼吸暂停发作次数，减少住院期间不必要干预措施，有效缩短呼吸机使用时间，同时并不增加不良反应发生率，并可明显降低患儿不良结局发生率，与谭艳鸣[13]等研究中的结论一致。高剂量枸橼酸咖啡因组心动过速不良反应发生率明显高，提示枸橼酸咖啡因用药剂量也并非越高越好，增加应用剂量时应严密观察患儿生命体征，依据患儿药物耐受性及时调整用量。

综上所述，高剂量枸橼酸咖啡因在治疗早产低体重呼吸暂停患儿的临床疗效较低剂量及氨茶碱有明显优势，对临床治疗早产低体重患儿呼吸暂停方案有一定的参考意义。

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