甲磺酸伊马替尼致间质性肺炎1例报告

侯丽丽, 张鹏宇 , 朱 蕾 , 张 旻 , 郭海英, 周 新, 李 强*

1. 上海交通大学附属第一人民医院呼吸科，上海 200080 2. 复旦大学附属中山医院呼吸科，上海 200032

甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate, IM)是酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)，用于治疗Ph+慢性粒细胞白血病[1]及转移性或手术无法切除的恶性胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)。在临床应用中，IM可导致恶心、呕吐、水钠潴留、肝功能损害、肌痛及肌阵挛等不良反应[1-2]。IM较少见的呼吸系统不良反应为肺水肿、胸腔积液，极少见的不良反应为IM相关性间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)。我科近期收治1例IM治疗GIST导致的ILD患者，现报告如下。

1 病例资料

患者男性，64岁，因“间断性咳嗽2个月”于2016年11月25日入住上海交通大学附属第一人民医院呼吸科。患者2016年9月无明显诱因出现间断性咳嗽，咳少量白色黏痰，无发热、胸闷、胸痛、咯血等不适。门诊予以抗感染、止咳化痰治疗未见明显好转，胸片检查提示“双肺肺炎”，遂收入呼吸科病房。用药史：2014年8月行小肠间质瘤切除术，2014年10月开始口服“IM 400 mg/d”，治疗3个半月后，因罹患乙型肝炎，出现严重肝功能损害，遂停服IM；2016年7月小肠间质瘤复发，2016年8月再次口服“IM 400 mg/d”至今。入院查体：体温37.1℃，心率80次/min，呼吸22次/min，血压136/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；胸廓对称，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音；腹软，平坦，腹壁可见一陈旧性手术疤痕；双下肢未见水肿。实验室检查：pH 7.4、PO296 mmHg、PCO241 mmHg、SaO297%；乙肝核心抗体、e抗体、表面抗原(+)；细胞角质蛋白19片段 CYFRA211为5.47 ng/mL(轻度升高)，糖类抗原(CA)199、CA125、鳞癌抗原(SCC)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)均正常；抗核抗体谱、可提取可溶性核抗原抗体、中性粒细胞胞质抗体、类风湿因子、抗链球菌溶血素O阴性，CD4/CD8 2.75，抗心磷脂抗体阴性；血常规、红细胞沉降率、C反应蛋白、凝血常规、生化常规(包括肝肾功能、电解质、肌酸激酶等)均正常；痰微生物学检查、痰真菌涂片及培养、痰找浓缩集菌、真菌-D-葡聚糖、内毒素鲎定量测定、呼吸道感染病原体IgM检测、降钙素原(PCT)均未见明显异常。

2016年11月28日胸部CT(图1A、1B)示：双肺见斑片状、条索状不规则影，边界模糊欠清晰；气管前腔静脉后、主肺动脉窗、主动脉弓旁见多发肿大的淋巴结影。为排除间质瘤转移可能，行支气管镜肺泡灌洗并行纵隔淋巴结经纤维支气管镜针吸活检术(TBNA)术，未见明显转移征象。肺功能检查提示肺通气功能正常，弥散功能中度减退，CO弥散量(TLco)实测值/预计值为56.9%。入院后予止咳、化痰、抗感染等治疗，症状未见明显好转。患者口服IM 3个月余，考虑可能为IM所致ILD，遂嘱患者停服IM，并口服泼尼松20 mg/次(2次/d)1个月。2017年1月6日胸部CT复查示：双肺散在斑片状影较前略吸收，继续口服泼尼松10 mg/次(2次/d)3个月，2017年3月22日复查胸部CT(图1C、1D)，示双肺斑片状影较前减少，双肺散在细网状及条索影。肺功能复查示：肺通气功能正常，弥散功能正常，TLCO实测值/预计值为85.0%。

图1 该例患者治疗前后胸部CT

A,B：2016年11月28日胸部高分辨CT示双肺斑片状、纤维条索影，支气管牵拉扩张，纵隔内淋巴结增大；C,D：2017年3月22日胸部高分辨CT示双肺斑片影较前吸收，散在细网格及条索影

2 讨 论

IM相关性ILD发病率很低。日本一项[3]包含约5 500例用IM治疗慢性粒细胞白血病或GIST患者的研究发现，IM致ILD的发病率约为0.5%。通过检索近15年IM导致ILD的病例报道，发现国外大约有19篇，国内仅有3篇。IM致ILD的平均用药剂量400 mg/d，平均用药时间49 d[3]。另有1例报道中，患者停服IM两周后出现ILD[4]。

IM相关性ILD的发病患者以男性居多，危险因素包括吸烟史、低蛋白血症、既往肺间质纤维化(IPF)、结核分枝杆菌感染及慢性阻塞性肺疾病等基础性肺病患病史[5-6]。IM致ILD可能有基因易感性[3]。然而，IM致ILD的机制目前尚未阐明，部分文献将其归因于药物的超敏反应[7]。IM治疗GIST的机制为抑制c-kit或PDGFR基因突变导致的酪氨酸激酶激活。c-kit主要表达于肥大细胞、干细胞、皮肤黑色素细胞及肠道Cajal间质细胞[8]，腹泻、皮疹及水肿等不良反应与c-kit的抑制密切相关。c-kit也表达于组织损伤修复过程中的成纤维细胞[9]，与机体纤维化过程有关。研究[10]显示，肥大细胞中的c-kit参与闭塞性细支气管炎发病，但c-kit抑制致机体ILD目前鲜见文献报道。血小板源性生长因子(PDGF)是一种促有丝分裂因子，可能影响肺纤维化过程。PDGF受体(PDGFR)抑制导致肺损伤[11]，由此引起渐进性肺纤维化及肺组织重塑，可能与IM相关性ILD的发病相关。然而，目前亦鲜见支持PDGFR抑制直接参与IM相关性ILD发病的报道，相关机制有待进一步探讨。

IM相关性ILD的主要治疗方法为停服IM及选择性应用糖皮质激素。停服IM后，部分IM相关性ILD明显好转[12-13]。关于激素的应用，目前尚未明确最佳疗程及剂量。总结文献，目前主要有4种激素使用方法：(1)起始较高剂量、长疗程，如起始使用大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠(1 g/d)静脉注射3 d，然后泼尼松40 mg/d并逐渐减量，总疗程1年[4]；(2)起始较高剂量、短疗程，如1例间质性肺炎型IM相关性ILD的治疗起始使用泼尼松50 mg/d，12 d后呼吸系统症状、肺功能及胸部CT表现均明显好转[14]；(3)起始较低剂量、短疗程，如Rajda等[15]在两周内将泼尼松的剂量由6 mg/d逐渐增至30 mg/d，2个月后患者呼吸困难及肺部影像学表现均明显好转；(4)由于原发病复发需继续使用IM的患者，同时使用低剂量糖皮质激素可以有效预防IM相关性ILD的再发[14,16]。

本例报告中排除了致ILD的其他因素，且高分辨CT(HRCT)表现为双肺磨玻璃样斑片状影、结节样变、小叶间隔增厚、细网格样改变，支持IM相关性ILD。予停用IM及小剂量泼尼松口服3个月余，症状及影像学表现明显好转，支持既往文献报道中的起始较低剂量、短疗程治疗方案。

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