糖原累积症合并高脂血症性胰腺炎致区域性门脉高压1例报告

张 娟， 沈沪佳， 王 超， 陈茂培， 徐 馨， 郑苏苏， 林佳佳， 景楚瑜， 张雪霞， 张博恒， 李 蕾*

1. 复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科，上海 200032 2. 复旦大学附属中山医院消化内科，上海 200032

糖原累积症(glycogen storage disease, GSD)是一类遗传性糖代谢障碍疾病。GSD典型临床表现为反复低血糖、高脂血症、高乳酸血症、高尿酸血症，并存在患者生长发育落后和青春期延迟等现象。高脂血症(特别是高三酰甘油血症)，与急性胰腺炎以及复发性胰腺炎的密切联系已被国内外广泛证实[1]。胰腺炎反复发作可累及脾静脉，造成静脉血管受压；同时炎症侵蚀造成血管痉挛、内膜损害和血流瘀滞，引起脾静脉血栓形成，造成脾胃区静脉系统压力升高，导致胃底静脉曲张，引发上消化道出血等一系列并发症。本研究为对GSD合并高脂血症性胰腺炎(hyperlipidemic pancreatitis，HLP)所致的区域性门脉高压(regional portal hypertension, RPH)患者进行临床分析，以提高临床医师对GSD合并HLP所致的RPH的认识。

1 病例资料

1.1 病 史 患者，男性，25岁，因“反复呕血、黑便5 d”于2017年4月17日入院。患者于2017年4月14日晚餐后无明显诱因突发呕血1次，伴呕吐胃内容物，轻微上腹部不适，数次黑便(呕血及黑便量均记忆不清)，无头晕、头痛，无黑朦、晕厥，无胸闷、胸痛，无腹痛、腹泻，无皮肤巩膜黄染、精神行为异常等，未予重视，未行特殊处理。第2日于室外活动过程中再发呕血1次(量不详)，伴一过性黑朦，遂于外院急诊就诊。血常规提示，血红蛋白57 g/L，予补液、禁食、抑酸、止血等治疗，输注(B+)悬浮红细胞4 U及冰冻血浆200 mL，后呕血症状未再出现。2017年4月17日复查血常规提示，血红蛋白71 g/L；电子胃镜示“浅表性胃炎，胃底静脉曲张”(图1)；腹部彩超示“肝、脾肿大，胆囊结石”，考虑胃底静脉曲张破裂出血，建议转诊我院进一步检查及治疗。自发病以来，患者精神、睡眠稍差，遵医嘱禁食，后半流质饮食，粪便由黑转黄，小便无特殊，体质量近期未见明显改变。

患者既往于1997年9月(4周岁)因发现腹部膨隆于当地医院就诊，查体发现肝脾大，B超检查提示肝脾大，肝功能检查提示总胆红素/直接胆红素正常，凝血酶原时间延长。1998年2月4日为进一步明确病因于复旦大学附属儿科医院就诊。实验室检查：血常规示血红蛋白108 g/L、白细胞6.8×109/L、中性粒细胞百分比60%、淋巴细胞百分比40%、血小板168×109/L；尿粪常规正常；生化检查示谷氨酸氨基转移酶49 U/L、天冬氨酸氨基转移酶<40 U/L、蛋白电泳正常、血胆固醇正常、肾功能正常；空腹血糖3.5 mmol/L(3.9～5.8 mmol/L)，葡萄糖耐量实验提示空腹3.8 mmol/L(3.9～5.8 mmol/L)、1 h 5.0 mmol/L(6.6～9.3 mmol/L)、1.5 h 5.5 mol/L(5.5～7.7 mmol/L)。1998年2月21日再次复查，血生化示谷氨酸氨基转移酶91 U/L、天冬氨酸氨基转移酶101 U/L；B超示肝肿大、损伤(符合代谢性疾病)，肝上界位于第4肋间，斜径10.3 cm、肋下长8.9 cm、剑突下长8.9 cm；肝穿刺病理结果：免疫组化示HbsAg(-)、HbcAg(-)、HCV-NS5(-)；电镜检查显示肝细胞质内大量糖元颗粒，其他细胞器减少，线粒体有异形，部分细胞核内亦可见糖原颗粒，肝窦旁星状细胞可见，伴少量胶原纤维。电镜所见与光镜形态相符，故明确诊断为GSD。之后不规律服用生玉米粉，无其他用药及治疗。

图1 该例患者胃镜检查结果

胃底黏膜粗大，见曲张静脉、表面血泡. A：食管齿状线；B：胃体上部大弯；C：胃底；D：胃底；E：幽门口；F：十二指肠球部；G：胃角；H：胃体下部

患者有痛风史数年，口服别嘌醇及碳酸氢钠治疗。患者有高三酰甘油血症数年，规律服用非诺贝特治疗。患者于2014年12月8日行连续肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)及降脂治疗，血生化显示三酰甘油4.61 mmol/L，2015年10月6日为16.80 mmol/L、2016年4月27日为9.60 mmol/L，分别于南京军区总院及江阴市人民医院就诊，明确诊断为急性重症HLP，予以禁食、抑酸、补液、抑制胰酶分泌、抗感染、CRRT及对症支持治疗后好转。患者系G1P1足月顺产儿，无窒息抢救史。否认家族中有类似疾病，未婚未育。

1.2 体格检查 患者体质量48 kg 、身高163 cm；入院体温37.0℃、脉搏80次/min、呼吸20次/min、血压111/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。体型消瘦，贫血貌，神志清晰，精神尚可，自主体位，查体合作。全身皮肤较苍白，无黄染，未见皮疹及出血点，无肝掌、蜘蛛痣。双肺叩诊清音，听诊呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，心界不大，心率80次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹部平软，无压痛和反跳痛，肝肋下5 cm，边缘柔软，脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，肠鸣音4次/min。左侧膝关节肿胀，皮温稍高，有压痛，双下肢无浮肿，足背动脉搏动可，神经系统检查(-)，外生殖器发育正常。

1.3 实验室检查 血常规提示，红细胞计数2.55×1012/L、血红蛋白72 g/L、血小板计数213×109/L、白细胞计数4.00×109/L、中性粒细胞百分比51.9%、红细胞沉降率为46 mm/h。尿常规提示，蛋白；粪常规正常，粪隐血阴性。肝功能提示，总胆红素13.3 μmol/L、直接胆红素5.7 μmol/L、总蛋白65 g/L、白蛋白41 g/L、球蛋白24 g/L、白球比值1.7、丙氨酸氨基转移酶29 U/L、天冬氨酸氨基转移酶24 U/L、碱性磷酸酶80U/L、γ-谷氨酰转肽酶127 U/L、总胆汁酸2.0 μmol/L、乳酸脱氢酶91 U/L、胆碱酯酶7474 U/L、尿素 3.6 mmol/L、肌酐50 μmol/L、尿酸752 μmol/L、高敏C反应蛋白42.7 mg/L、乳酸6.70 mmol/L。糖代谢检查显示，葡萄糖3.6 mmol/L、糖化白蛋白8.2%，糖化血红蛋白4.7%；脂代谢检查显示，总胆固醇6.30 mmol/L、三酰甘油 9.02 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇2.87 mmol/L、非高密度脂蛋白胆固醇5.49 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇0.81 mmol/L、载脂蛋白A-I 1.37 g/L、载脂蛋白B 1.61 g/L、载脂蛋白E 140 mg/L、脂蛋白(a)44 mg/L。凝血功能检查显示，凝血酶原时间12.2 s、凝血酶原时间比值为1.11、国际标准化比值 1.11、凝血酶时间15.0 s、活化部分凝血活酶时间22.3 s、纤维蛋白原5 280 mg/L、D-二聚体 0.19 mg/L。心脏标志物、电解质、肝硬化、乙肝标志物指标未提示异常。

1.4 CT检查 CT检查(图2)示，食管下段及胃底见扩张扭曲静脉，肠系膜上静脉部分属支迂曲扩张，胰尾区见一囊性灶(约23 mm×28 mm)，增强无明显强化，稍压迫脾静脉，提示RPH伴食管胃底静脉曲张、肝右叶血管瘤、胆囊结石、双肾囊肿。肝脾超声示：脾门处脾静脉透声差，提示血流缓慢或可疑栓子；脂肪肝，肝右叶实质占位，提示血管瘤；胆囊结石，胆囊内胆泥淤积；双肾囊肿。

图2 CT示区域性门脉高压伴食管胃底静脉曲张

A：胰尾区脾静脉稍受压；B：胃底静脉曲张；C：食管下段及脾门见扩张扭曲静脉；D：肠系膜上静脉部分属支迂曲扩张，胰尾区一囊性灶，大小约23 mm×28 mm，增强无明显强化，压迫脾静脉

1.5 诊治经过 目前诊断为急性上消化道出血(胃底静脉曲张破裂)，RPH，肝GSD，胰腺假性囊肿，高脂血症，肝右叶血管瘤，胆囊结石，双肾囊肿，痛风。患者入院后已无活动性出血，继续半流质饮食，并予抑酸、保肝、升糖等对症支持治疗，考虑患者反复胰腺炎发作引起脾脏血管阻塞致RPH、胰腺假性囊肿进一步加重RPH，导致胃底静脉曲张破裂。经我院普外科会诊及讨论，有行外科手术治疗的指征，综合患者情况，与家属商议后决定拟行贲门周围血管离断术+脾切除手术治疗。2017年6月29日患者于我院普外科进行复诊并手术，探查腹腔无明显腹腔积液，肝脏增大，胃周血管增粗，脾肿大约25 cm×15 cm×10 cm、与周围重度黏连而分离困难，遂行贲门周围血管离断术，逐支缝扎胃短血管分支，分离结扎胃体部至贲门下方。患者术后恢复，出院。出院至末次随访，患者无呕血、黑便。

2 讨 论

GSD是一组由于先天性酶缺陷所造成的代谢性疾病，其共同的生化特征是糖原代谢异常。GSD多属分解代谢缺陷，使糖原异常堆积。根据酶缺陷不同及发现的时间顺序，GSD分为14型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型的肝脏受损严重，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉受损为主。患者症状的轻重取决于糖原转化为葡萄糖的障碍程度。各亚型临床表现不同，预后差异也大。Ⅰ型根据酶缺乏的不同分为3个亚型，Ⅰa型即葡萄糖-6-磷酸酶缺乏；Ⅰb型即葡萄糖-6-磷酸微粒体转化酶T1缺乏；Ⅰc型即无机磷酸盐微粒体转化酶T2缺乏。其中Ⅰa型较为常见，又被称为Gierke病，为常染色体隐性遗传，具体位点位于17q21的G6PC基因(glucose-6-phosphatase-a gene)，最常见的基因突变为G6Pase基因外显子5核苷酸位点727处纯合子型 G的单个碱基突变(G727T)[2]。GSDⅠa型临床上常以肝脏肿大、生长发育落后、低血糖、抽搐、反复鼻衄、腹泻、呕吐等症状为首发症状[3]，亦有以腹痛、腹胀为主的急性胰腺炎症状入院者。GSDⅠa型患者至成人期可能发生肝腺瘤、高脂血症、胰腺炎、胆囊结石、动脉粥样硬化、肾结石、痛风性关节炎、结节瘤、出血性胃炎等疾病[4-6]。基因检测突变位点和肝活检酶学测定可以确诊该病。患者有易饥饿的低血糖症状，生长较同龄人缓慢，体检显示肝脏明显增大，同时存在高脂血症、高尿酸血症、肝功能异常、急性胰腺炎、胆囊结石、痛风性关节炎并发症，结合肝穿刺结果临床上可明确诊断为GSDⅠ型。

GSD Ⅰa型患者肝内葡萄糖-6-磷酸酶缺乏，易造成糖原分解障碍，导致肝脏不能将糖原、乳酸、氨基酸转化为葡萄糖，引起空腹低血糖。而低血糖则可抑制胰岛素分泌，脂肪组织摄取葡萄糖减少，脂肪合成减少。胰岛素敏感的脂蛋白脂酶由于胰岛素不足而活性低下，使脂肪组织释放大量的脂肪酸，从而导致血浆三酰甘油升高[7-9]。目前，高脂血症已成为除胆源性和酒精性外的第3种常见胰腺炎诱因，约占急性胰腺炎总数的25.6%。HLP一般在排除其他致病原因(如胆源性、酒精性、药物性、自身免疫性及ERCP术后等)后可明确诊断，实验室指标显示，三酰甘油>11.3 mmol/L或为5.65～11.30 mmol/L，且血清呈乳状。本例患者无饮酒、暴饮暴食、外伤手术、妊娠、服药等病史，且其胆囊结石为继急性HLP后发生，症状、体征及其他检查与胆源性胰腺炎不符，因此认为高三酰甘油血症是急性胰腺炎的主要病因。

脾静脉与胰腺体尾相邻，是胰腺炎最容易受侵犯的血管，反复发作的胰腺炎累及脾静脉，可导致脾静脉血管痉挛、内膜损害、管壁增粗和血流瘀滞；同时，胰腺炎时引起炎症因子IL-6、TNF-α、IL-1β等释放，可激活凝血系统，引起血小板和纤维蛋白积聚，形成脾静脉血栓，造成脾胃区静脉系统压力升高[10]。RPH又称脾胃区或左侧门脉高压，以胰源性RPH最为多见，主要由胰腺疾病导致脾静脉血栓形成或脾静脉压力增高，其中急慢性胰腺炎诱发者占60%～65%。RPH临床表现为消化道出血、脾大、脾功能亢进、腹腔积液和腹痛[11]。本例患者B超提示，脾门处脾静脉血流缓慢或可疑栓子，CT提示脾静脉受压及胰腺囊肿，而两者均可导致RPH，进而引起胃底静脉曲张。本例患者反复发作胰腺炎，胰腺炎症反复损伤脾静脉导致脾静脉栓塞和胰腺假性囊肿，导致RPH，引起胃底曲张静脉破裂出血。

对于GSD患者，积极的内科治疗包括食用生的、不加热的玉米粉(2 g/kg，q6h)。2002年，欧洲治疗联盟提出，GSD治疗的生化指标为餐前血糖大于3.4 mmol/L、尿酸/尿肌酐<0.06、血乳酸接近正常上界、静脉血剩余碱>-5 mmol/L及碳酸氢根大于20 mmol/L、血三酰甘油<6.0 mmol/L、体质指数(BMI)±2.0s[12]。本例患者在确诊GSD后不规律食用生玉米粉，生长发育仍缓慢，并长期存在高脂血症，用贝特类药物控制血脂，但没有规律随访且血脂不达标，导致HLP反复发作。针对RPH，临床上常采用外科脾切除术及侧支断流术，同时切断胃短静脉与冠状静脉侧支循环，对胃底静脉曲张可达到断流目的，以避免出血，进而治愈RPH。本例患者拟行脾切除术，但由于脾与周围重度黏连，分离困难，遂行贲门周围血管离断术。肝移植可以弥补肝酶的缺陷，改善GSD患者的代谢紊乱，改善生长迟缓，提高生活质量，是目前治疗GSD唯一有效的方法[13]。

GSD患者围术期应注意防止低血糖及维持体内代谢的平衡，防治酸中毒。有研究[14]报道，GSD患者术中、术后若不输注葡萄糖可导致患者糖代谢紊乱加重，发生低血糖及顽固型代谢性酸中毒。因此，应及时补充葡萄糖，升高血糖，以阻断GSD代谢紊乱的病理环节。切记盲目使用大量碳酸氢钠纠酸，因为大量碳酸氢钠可能导致患者出现高钠血症，从而造成内环境进一步紊乱。术中应给予足量的葡萄糖(6.6～9.8 mg·kg-1·min-1)，以维持血糖平稳。另外，GSD患者多存在血小板凝集异常，出血是该疾病围术期常见的并发症。本例患者也存在反复鼻衄，多次检查均示凝血酶原时间延长，可考虑采用去氨加压素控制出血。此患者虽手术风险大，但手术是缓解患者症状和预防上消化道出血的最佳方案，通过贲门周围血管离断术，可使胃底食管静脉曲张好转，降低上消化道出血风险。

目前，国内外无GSD合并HLP致RPH的报道。有1例反复腹痛就诊的GSDⅠa患者死于HLP，尸检发现急性出血性胰腺炎，伴有十二指肠和十二指肠动脉腐蚀和慢性胰腺炎特征[15]。Herman[16]报道1例GSD伴急性胰腺炎患者。国内报道1例因腹胀腹痛就诊的GSD伴急性胰腺炎患者，入院时查三酰甘油11.8 mmol/L，排除胆源性及其他相关病因，诊断为HLP[17]。Rake等[6]进行的多中心研究对231例GSD Ⅰa患者的资料进行回顾性分析，发现98%的患者存在高三酰甘油血症、43%的患者有高胆固醇血症，其中有5例并发HLP。Vivatrat等[18]报道1例GSD合并家族性脂蛋白血症反复发作胰腺炎患者。因此，临床医师应提高对GSD患者合并HLP的认识。GSD患者需积极饮食治疗(生玉米淀粉)，并长期随访血脂及其他生化指标，控制高脂血症，降低HLP的发病率；如HLP反复发作，应注意并避免RPH的发生。

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