比伐卢定与肝素在高危急性冠脉综合征患者中应用效果的对比研究

刘育慧，任志学，张淑兰，郑立平，王世荣，王刚，耿清峰，曹淑玲，尹淑利，安丽伟

急性冠脉综合征（ACS）是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀继发完全或不完全闭塞性血栓而导致的临床综合征［1］。经皮冠状动脉介入术（PCI）是临床治疗ACS的常用方法，其通过心导管技术疏通狭窄或闭塞的冠状动脉，从而改善ACS患者心肌血流灌注［2］。比伐卢定作为一种直接凝血酶抑制剂，可与凝血酶催化位点及纤维蛋白原结合位点相结合，无需辅助因子，且不与血浆蛋白结合。研究表明，比伐卢定可降低ACS患者出血发生率［3-4］。本研究旨在比较比伐卢定与肝素在高危ACS患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月—2017年3月河北省第七人民医院收治的高危ACS患者94例，均符合《内科学》［5］中的ACS诊断标准。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）术前规范运用抗血小板药物；（3）全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）评分＞118分。排除标准：（1）存在出血倾向者；（2）血压＞180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者；（3）存在肝、肾功能不全者；（4）存在肝素诱导的血小板减少症者；（5）对本研究所用药物过敏者。采用随机数字表法将所有患者分为A组48例与B组46例。两组患者性别、年龄、糖尿病病史、高血压病史、高脂血症病史、左心室射血分数（LVEF）比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经河北省第七人民医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者均行PCI，术前3 d予以阿司匹林（拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20080078）100 mg，1次/d，口服；氯吡格雷［赛诺菲（杭州）制药有限公司生产，国药准字J20080090］5 mg，1次/d，口服。两组患者拔管4 h后常规皮下注射低分子肝素〔爱德药业（北京）有限公司生产，国药准字20066825〕，连续3 d，必要时可延长用药时间。在此基础上，A组患者术前予以比伐卢定（江苏豪森药业股份有限公司生产，国药准字H20140057）0.75 mg/kg静脉推注，5 min后检测患者活化凝血时间（ACT），若患者ACT＜225 s，则再予以比伐卢定0.3 mg/kg静脉推注；之后予以比伐卢定1.75 mg·kg-1·h-1静脉泵注至手术完毕（≤4 h）。B组患者术前予以肝素（哈药集团生物工程有限公司生产，国药准字H20074174）100 U/kg静脉推注，5 min后检测患者ACT，若患者ACT＜225 s，则再予以肝素3 000 U静脉推注，若手术时间＞1 h则再追加肝素1 000 U。

1.3 观察指标 （1）采集两组患者用药前及术后1 h外周静脉血5 ml，采用全自动血凝分析仪检测凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）及纤维蛋白原（FIB）水平。（2）采集两组患者用药前、用药后5 min、手术完毕即刻、停药后30 min、停药后2 h外周静脉血2 ml，采用Hemochron法检测ACT。（3）采集两组患者用药前、术后1 d外周静脉血5 ml，3 000 r/min离心5 min，采用免疫荧光技术检测脑钠肽（BNP）水平；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。（4）观察两组患者治疗期间出血发生情况，出血量较大并对患者生命安全造成威胁，输血＞2 U或血红蛋白下降＞30 g/L或血细胞比容下降＞10%定义为严重出血；出血现象明显，血红蛋白下降20～30 g/L或血细胞比容下降＜10%定义为轻度出血。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，重复测量数据分析采用重复测量方差分析，两组比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PT、TT及FIB水平 用药前、术后1 h两组患者PT、TT及FIB水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.2 ACT 时间与方法在ACT上存在交互作用（P＜0.05）；时间在ACT上主效应显著（P＜0.05）；方法在ACT上主效应显著（P＜0.05）；A组患者用药后5 min、手术完毕即刻ACT长于B组，停药后2 h ACT短于B组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 3）。

2.3 BNP、hs-CRP水平 用药前两组患者BNP、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后1 d A组患者BNP、hs-CRP水平低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 出血发生情况 治疗期间两组患者均未出现严重出血。A组患者出现轻微出血2例，出血发生率为4.2%；B组患者出现轻微出血9例，出血发生率为19.6%。治疗期间A组患者出血发生率低于B组，差异有统计学意义（χ2=5.390，P＜0.05）。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 两组患者用药前、术后1 h PT、TT及FIB水平比较（）Table 2 Comparison of PT，TT and FIB between the two groups before medication and 1 hour after PCI

表2 两组患者用药前、术后1 h PT、TT及FIB水平比较（）Table 2 Comparison of PT，TT and FIB between the two groups before medication and 1 hour after PCI

注：PT=凝血酶原时间，TT=凝血酶时间，FIB=纤维蛋白原

组别 例数 PT（s） TT（s） FIB（g/L）用药前 术后1 h 用药前 术后1 h 用药前 术后1 h A 组 48 11.32±1.25 16.86±2.77 26.75±5.96 122.31±43.75 3.11±0.85 2.68±0.75 B 组 46 10.98±1.33 15.82±2.95 27.22±4.86 126.93±48.59 3.08±0.72 2.51±0.80 t值 1.278 1.763 0.418 0.485 0.184 1.063 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表3 两组患者不同时间点ACT比较（x±s，s）Table 3 Comparison of ACT between the two groups at different time points

3 讨论

急性冠脉综合征是指在冠状动脉粥样硬化基础上冠状动脉粥样硬化斑块出现松动、裂纹或发生破裂而导致血栓形成，进而造成的机体病变血管完全或非完全闭塞［6］。PCI是目前治疗ACS的常用方法［7］。肝素是一种临床应用广泛的常规抗凝剂，其与抗凝血酶Ⅲ以1∶1结合后可激活抗凝血酶Ⅲ，从而发挥强大的抗凝作用［8］。但持续使用肝素＞48 h可能诱发血小板减少症（发生率约为5%），同时增加血栓形成发生风险；另外，肝素还可与多种血浆蛋白非特异性结合，易发生剂量反应，且个体差异较大，故为确保适宜的抗凝强度需定期检测凝血指标［9-10］。比伐卢定是一种直接凝血酶抑制剂，对凝血酶具有高度选择性，且无需辅助因子，能抑制所有凝血酶催化或诱导的反应［11-12］。

本研究结果显示，A组患者用药后5 min、手术完毕即刻ACT长于B组，停药后2 h ACT短于B组，提示与肝素比较，比伐卢定起效快、t1/2短、抗凝效果较好，可有效改善高危ACS患者凝血功能。研究表明，BNP、hs-CRP水平与ACS患者预后有关，BNP、hs-CRP水平升高会增加ACS患者心脏事件发生风险和死亡风险［13-14］。本研究结果显示，术后1 d A组患者BNP、hs-CRP水平低于B组，提示与肝素比较，比伐卢定可降低高危ACS患者BNP、hs-CRP水平，分析其原因可能为比伐卢定对凝血酶具有高度选择性，能抑制因凝血酶催化或诱导产生的应激反应，从而降低BNP、hs-CRP水平［15-17］。出血是PCI的常见并发症，会严重影响患者预后，危及患者的生命安全。研究表明，严重出血与ACS患者病死率呈正相关，故降低围术期出血发生率对改善患者预后具有重要的临床意义［18-19］。本研究结果还显示，治疗期间A组患者出血发生率低于B组，与既往研究结果一致［20-21］。

综上所述，与肝素比较，比伐卢定在高危ACS患者中的应用效果较好，可更有效地改善患者凝血功能，降低BNP、hs-CRP水平，且安全性较高，值得临床推广应用。但本研究样本量较小，观察时间较短，所得结果有待扩大样本量、延长观察时间进一步证实。

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