中药抑制胃癌肿瘤细胞增殖研究进展*

王爱红，黄兰燕，米志宽

延安大学医学院 (延安716000)

胃癌是威胁人民生命健康最严重的恶性肿瘤之一，在我国胃癌发病率和病死率仅次于肺癌[1]，因而胃癌的防治工作十分重要。目前化疗药物配合手术治疗是胃癌治疗的主要手段，但化疗药物总体的疗效不佳，主要原因有肿瘤细胞产生的耐药性、化疗药物引起多种毒性反应。中药及其有效成分与西药相比，在达到同样治疗效果的情况下，所用药剂量较小、不良反应较小、对人体的伤害也小，在恶性肿瘤的防治过程中显示出了比较明显的优势。现将近年来中药抑制胃癌细胞增殖的研究进展综述如下。

1 诱导肿瘤细胞凋亡

肿瘤的形成，是机体细胞异常增殖的结果，还与细胞正常死亡机制发生障碍有关。细胞凋亡是由基因控制的细胞自主性死亡方式，是一种自主性、程序性、细胞固有的生物学过程，又称细胞程序性死亡。通过凋亡可使体内失去生命力的 细胞或生理上不需要的细胞被有序地清除，从而维持组织中细胞形成与破坏之间的平衡。肿瘤的进行性生长及生长速度与肿瘤细胞的死亡减少有关，故诱导肿瘤细胞凋亡是治疗肿瘤的重要机制之一，许多中药都可以诱导肿瘤细胞凋亡达到抑制肿瘤细胞的增殖。

槐耳是一种药用真菌，主要的抗癌活性成分为槐耳多糖(PS-T)，具有扶正与抗癌的双重功能。槐耳可诱导胃癌细胞凋亡，通过降低MMP-2蛋白的表达而抑制胃癌细胞的迁移与增殖[2]。中药蛇六谷是天南星科魔芋属的多年生草本植物的统称，又称魔芋。蛇六谷的石油醚萃取物能明显抑制人胃癌SGC-7901细胞的增殖，主要通过下调Survivin蛋白、Bcl-2蛋白的表达，上调Bax蛋白、Cleaved-Caspase-9蛋白酶的表达而实现[3]。肿节风为金粟兰科多年生草本植物草珊瑚的枝叶，内含多种抗肿瘤的有效成分[4]，肿节风注射液对体外培养的MGC-803 胃癌细胞有明显的诱导凋亡作用，与5-Fu 联合用药效果更好，引起凋亡的机制可能与下调Bcl-2基因、上调野生型P53 基因表达有关[5]。茯苓是多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核。茯苓作用于胃癌细胞移植瘤后，抑制Bcl-2的表达，诱导Bax、Caspase-3及Caspase-9表达，启动线粒体凋亡信号通路，诱导胃癌细胞凋亡[6]。甘草来源于甘草种属的根部，是中国传统中药材之一[7]。甘草查耳酮A、甘草提取物GL-1都可抑制胃癌细胞增殖及诱导细胞凋亡[8-9]。人参为五加科人参属植物，药理作用多样，研究[10-11]显示人参对胃癌有一定的治疗作用且能提高胃癌患者术后的生存率。赵保胜等[12]研究显示人参皂苷Rg1能抑制体外培养的人胃癌细胞株BGC-823增殖，且具有量效、时效关系，通过抑制细胞内蛋白质合成、提高细胞内Bax、caspase-3的mRNA含量，促进细胞凋亡。人参对SP、NSP 细胞裸鼠成瘤具有一定的抑制作用，与诱导细胞凋亡有关，其机制下调肿瘤细胞内Bcl-2表达，上调Bax 表达[13]。藤梨根为猕猴桃科猕猴桃属植物中华猕猴桃(ActinidiachinensisPlanch.)的根，现代药理学研究发现，藤梨根在抗肿瘤方面具有较好的活性[14]。藤梨根提取物抑制胃癌细胞增殖，可能通过影响人胃癌细胞的p53、Bcl-2等蛋白水平的表达，促进胃癌细胞凋亡[15-17]。β-榄香烯是从莪术的根茎中提取分离的一种非细胞毒性的抗肿瘤药物，其有效的抗肿瘤活性已被广泛认可[18]。β-榄香烯诱导胃癌细胞凋亡与激活p38MAPK通路有关[19]。

2 增强细胞免疫功能

细胞免疫为T细胞受到抗原刺激后，分化、增殖、转化为致敏T淋巴细胞，与相同抗原产生特异性免疫应答的过程。黄芪甲苷联合树突状细胞瘤苗可增强细胞免疫功能，并可降低肿瘤活性，起到逆转肠化或癌变的作用[20]。陈倩琪等[21]报道胃癌患者在化疗的基础上，服用自拟扶正化瘀汤后，CD3+与CD4+较治疗前均有显著增加，说明服用自拟扶正化瘀汤对胃癌患者的免疫功能有较大提高，减轻化疗所引起的不良反应。益气健脾方联合化疗药治疗后，治疗组患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比例升高，且NK细胞活性提高，明显减轻了化疗后出现消化道反应、骨髓抑制等毒性反应[22]。许多中药与化疗药结合治疗，一方面可以提高化疗药的敏感性，另一方面可以提高机体的免疫力[23-25]。

3 抑制胃癌的侵袭和转移

胃癌转移是胃癌最重要的恶性特征，也是导致患者死亡的最主要原因之一，占癌症患者死亡的90%以上,肿瘤转移是个动态的过程，涉及多个步骤，包括增殖、黏附、侵袭、迁移，血管淋巴管生成等。肿瘤转移微环境的形成有利于转移性肿瘤细胞的生长，其中LOX与肿瘤转移有关，用LOX抗体抑制LOX活性，肿瘤细胞的生长和转移受到抑制，β-榄香烯可以诱导胃癌细胞SGC-7901凋亡并通过下调LOX蛋白表达而抑制肿瘤转移[26]。

基质金属酶( MMPs)是锌离子依赖的内分泌蛋白酶，主要参与细胞外基质的降解、细胞间黏附调节、新血管的形成。目前发现MMPs 家族成员已达20 多种，其中MMP-9主要降解细胞外基质中的Ⅳ型胶原，在胃癌组织中呈现高表达，并与胃癌的浸润转移及预后密切相关。中药方剂SPPW可降低胃癌细胞中MMP-9 及VEGF 的蛋白及mRNA 表达，对胃癌细胞的黏附、侵袭、迁移具有明显的抑制作用，且呈现一定的剂量效应关系[27]。黏附因子是介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的识别、结合，并参与细胞内外信息传递的一大类膜蛋白，在肿瘤的转移过程发挥着重要的作用。中药丹参提取物丹参酮ⅡA能明显降低人胃癌MKN-45细胞整合素ρ1mRNA的表达，从而抑制肿瘤细胞对细胞间质的黏附，达到抑制肿瘤转移的目的[28]。

4 抑制肿瘤血管新生

肿瘤的增殖和转移都需要肿瘤血管新生，肿瘤细胞可以分泌血管内皮生长因子(VEGF)，提高血管通透性，促进肿瘤细胞的增殖与迁移；如果干扰了血管内皮生长因子，可有效地抑制肿瘤细胞的生长，达到阻止肿瘤扩散的目的。槐耳提取物通过降低VEGF表达抑制体外培养的人脐静脉内皮细胞增殖，通过降低微脉管密度和诱导凋亡抑制移植瘤生长[29]。苦参提取物氧化苦参碱下调人胃癌SGC-7901细胞VEGF mRNA表达来抑制肿瘤血管的生成[30]。槲皮素可使胃癌MGC-803细胞中VEGF-C及VEGFR-3蛋白及mRNA的表达显著下降，抑制胃癌的淋巴管的生成，阻止胃癌MGC-803细胞淋巴转移[31]。景元明等[32]研究发现人参皂苷Rg3具有抗胃癌血管生成作用，可能的机制是阻止VEGFR与内皮细胞结合，下调VEGF的mRNA和蛋白表达，阻断VEGF的信号传导，从而抑制了VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。沃兴德等[33]研究表明姜黄素及其衍生物具有抑制人内皮细胞迁移和增殖，起到抗血管生成的作用。何必立等[34]采用RT-PCR法测定了温郁金提取物(姜黄素)对体外培养的胃癌细胞SGC-7901 的VEG FmRNA表达，发现温郁金提取物能下调VEGF121和VEGF165 mRNA的表达，故姜黄素抑癌机制可能与下调VEGF表达水平有关。

环氧合酶(COX)是前列腺素合成过程中的一个重要限速酶，可分为两种同工酶COX -1和COX-2。其中同工酶COX -2在胃癌组织中有较高表达，通过上调VEGF表达促进肿瘤血管生成。黄芪、莪术配伍明显抑制MKN45细胞的VEGF，COX-2表达；从而抑制肿瘤的转移。豆蔻提取物对裸鼠移植瘤给予药物干预，观测COX-2、VEGF表达明显下调[35]。

碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是一种重要的促血管生成因子，其可通过自分泌或旁分泌方式参与血管生成。参麦注射液作用于人胃癌细胞SGC-7901,检测到bFGF基因和蛋白表达量明显下降；昆参颗粒能够明显降低荷瘤大鼠肿瘤组织bFGF蛋白表达，而且昆参颗粒抑制与bFGF存在量效关系。中药通过有效抑制碱性成纤维细胞生长因子，从而抑制肿瘤血管生成。

5 下调胃癌干细胞表面标志物

归巢细胞黏附分子(CD44)是目前公认的胃癌肿瘤干细胞的特异性标志，其阳性表达的肿瘤细胞亚群有着很强的生长和转移的能力，对细胞生物学行为影响明显[3]。王娜等[36]以人胃癌细胞株NCI-N87为对象，建立胃癌干细胞富集裸鼠荷瘤模型，使用益气补肾方药物干预，观察各组裸鼠体重变化、移植瘤生长变化以及转移率；检测各组肿瘤组织中CD24、CD44、上皮细胞黏附因子(EpCAM)的表达差异。表明益气补肾方药物通过下调胃癌干细胞表面标志物CD24、CD44、EpCAM的表达，降低瘤体内CSC表面标志物的比例，诱导胃癌CSC良性分化，最终发挥抗胃癌增殖转移的作用。

近年来，很多专家及学者在临床和基础实验中研究了中医药治疗胃癌的疗效，结果显示了其广阔的发展空间和美好前景，深刻剖析中药抗肿瘤的作用机制、物质基础、中药复方配伍规律对抗肿瘤新药的研究开发具有非常重要的指导意义，将是未来肿瘤防治的新希望，加紧运用现代高科技研究手段，科学化、规范化地尽早研制治疗胃癌的有效中药新制剂，为胃癌综合治疗提供有效手段。

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