维持性血液透析患者微炎症状态的研究进展*

高祖玲， 杨海俊 综述，熊维建 审校

(1.重庆市永川区中医院肾病科 402160；2.重庆市中医院肾病科 400021)

随着透析方案的持续优化和医师的临床经验的丰富，维持性血液透析(maintainace hemodialysis,MHD)已经成为晚期肾脏疾病的主要治疗方法[1]。但是，经过MHD治疗的患者预后仍不理想，5年生存率为33.0%～54.3%[2]。以往研究主要集中在探讨透析液及透析用水的纯净度以及透析膜的生物相容性与MHD患者的高并发症发生率与死亡率的相关性。然而，ALLON等[3]却证实即便在增加透析剂量并使用生物相容性较好的透析器等情况下，MHD患者并发症的发生情况亦无明显改善。早在1999年，就有国外学者提出炎症是继营养不良与动脉粥样硬化后又一导致慢性肾衰竭患者发病率和死亡率增加的主要原因，且三者之间存在协同作用。但目前微炎症状态的病因尚不完全清楚，诊断标准尚未统一，临床意义仍需进一步探究，治疗效果尚不理想，现作一综述。

1 微炎症状态发生的病因及发生机制

1.1慢性肾衰竭是最基本原因 慢性肾衰竭时患者的免疫系统已发生改变，呈现出促炎症状态。随着肾小球清除率的不断下降，代谢所产生的内毒素在机体不断积聚，导致AGEs和晚期脂质氧化产物(AOPPs)水平不断升高，并激活核因子从而刺激炎性因子的分泌，而血清这些炎性因子水平升高又会刺激肝脏分泌大量APP如C反应蛋白(CRP)、血清凝血样物质等，从而再次加重肾脏的清除负担，最终导致机体微炎症状态的持续存在[4]。国外的一项研究共纳入102例慢性肾功能不全患者，并分为透析治疗组与未透析治疗组，在未透析治疗组中血清CRP和白细胞介素(IL)-6水平亦明显增高，再次证明慢性肾衰竭本身即可引起炎性反应[5]。此外，最近国外一项研究通过对72例慢性肾衰竭4～5期的患者进行为期1年的随访，发现有低钠血症者(<138 mmol/L) CRP水平较血钠正常者显著升高，表明低钠血症对于CDK患者微炎症状态的产生也有一定影响，其具体机制有待进一步研究[6]。

1.2血液透析对微炎症状态的作用 (1)MHD患者的血液与透析液需要长期接触，但是临床上常用的透析液在保存过程中易被细菌污染。在透析过程由于存在反滤过机制,细菌的代谢物可进入血液，并在血液中释放某些致热源从而促使IL-1α、IL-1β等炎性因子的分泌增加。(2)长期使用生物相容性较差的滤过膜后，MHD患者血液中的单核细胞和补体分泌炎性介质可被激活，导致炎性反应的发生。在换用生物相容性较好的滤过膜后，患者的炎性反应有所改善[7]。(3)研究表明使用高通量透析的MHD患者血清hs-CRP等炎症因子水平与使用低通量相比显著降低，提示可能与高通量透析状态利于炎性因子排出有关[8]。但近年来亦有研究提出使用高通量聚酰胺膜并不能降低患者血清炎性因子水平[9]。

1.3遗传因素的作用 研究证实，与欧美血统相比，亚洲血统的MHD患者具有较低的并发症发生率，生存率亦有一定提高[10]。此外，相关研究也表明在白种人中，CRP的GT(16)等位基因和GT(21)等位基因的频率比非洲裔美国人高出2倍，提示遗传多态性对于CRP的表达有一定影响。

2 微炎症状态的诊断

虽然微炎症状态普遍存在于MHD患者体内，但是目前国内外尚无统一的诊断标准，主要通过一些炎症指标的升高来确定。研究表明与透析前相比，透析治疗12个月后血清炎性指标中仅CRP明显升高[11]。因此，关于透析患者炎症状态的鉴别临床上通常使用CRP来代替(常为3～10 mg/L)。但是，以往的检测技术仅对显性炎症状态有比较理想的检测效果，但是在MHD患者中的非显性炎症状态检测的敏感性往往不尽如人意。作为检测CRP的新方法，hs-CRP能够检出低水平的CRP(0.05～1 mg/L)，如果血清hs-CRP持续性地轻微增高(<10～15 mg/L)则提示微炎症状态的存在[12]。

3 微炎症状态对MHD患者的临床影响

微炎症状态本身虽然没有明显的临床影响，但是它与MHD的多种常见并发症的产生均存在一定相关性。作为MHD患者并发症发生的强烈预测因子，微炎症状态的存在需引起广大临床工作者的高度重视。

3.1微炎症状态与心血管并发症 研究表明MHD患者的心血管并发症发病率明显高于同龄的其他人群，其病死率大约是健康人群的30倍。国外一项前瞻性研究通过对112例血液透析患者进行为期2年随访发现，血清CRP水平与心血管不良事件的发生独立相关，CRP每升高1 mg/L，主要心脏不良事件发生风险增加1.94倍[13]。SHI等[12]研究发现伴有微炎症状态的MHD患者左心室功能降低得更为明显，在检测的炎性指标中仅hs-CRP与患者心功能降低显著相关(P<0.05)，再次证明微炎症在心血管并发症中发挥着重要作用。

3.2微炎症状态与营养不良 营养不良是MHD患者的常见并发症。SAYARLIOGLU等[14]曾提出了两种类型的营养不良：Ⅰ型营养不良主要由食欲降低或者透析不充分导致营养物质摄入不足引起。此型患者通过营养支持、增加透析剂量后症状可得到改善。而营养不良Ⅱ型主要是由炎性反应所导致，炎性细胞因子IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等可以通过提高患者基础代谢水平导致蛋白质分解增多；此外还可以通过抑制白蛋白的合成导致低白蛋白血症的出现[15]，而MHD患者的营养不良多数属于Ⅱ型[16]。关于营养不良的评价指标，常用的有清蛋白、转铁蛋白、视黄醇结合蛋白。此外，高迁移率族蛋白B1(high mobility group box protein-1,HMGB-1) 是近年来发现的一种新的炎性细胞因子，国内一项研究证实HMGB-1亦可以作为评估透析患者营养状况的一个新的指标[17]。

3.3微炎症状态与促红细胞生成素抵抗 贫血是MHD患者又一较为常见的并发症，且对于患者的生存时间有一定影响。在使用促红细胞生成素(EPO)纠正贫血时常因机体的抵抗反应导致治疗效果不佳，其潜在机制可能与炎性因子抑制红细胞生成并增加机体铁的代谢相关[18]。

4 微炎症状态的治疗

微炎症状态与MHD患者的预后的相关性十分密切，但是尚无针对MHD患者中微炎症状态的有效治疗方案。常用的治疗方案包括以下几种。

4.1改善透析膜生物相容性 研究表明MHD患者在透析时候所使用的透析膜的生物相容性与患者的血清炎性因子水平呈反比，即使在换用超纯透析液后亦有显著差别，表明透析膜的生物相容性与患者透析后的炎性反应相关性较强[19]。此外，还有学者提出在透析时使用经过维生素E修饰的透析膜，能够对透析所产生的不良反应如血管内皮细胞的功能异常以及血浆LRP的氧化程度起到一定的降低作用[20]。

4.2提高透析用水和透析液的无菌水平 透析机在使用一定时间后，管路的内壁上易形成生物膜，此外管路中还存在一些死腔，这些都成为了细菌生长的潜在隐患。研究表明使用超纯透析液及反渗水处理系统等提高透析用水及透析液无菌水平的方法后，可显著降低透析患者血清中hs-CRP等炎性因子的水平[21]。

4.3他汀类药物的抗炎作用 作为3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，他汀类药物可以有效降低总胆固醇和低密度脂蛋白，阻止动脉粥样硬化的发展。但是，亦有学者证实他汀类药物除调节脂质代谢外，还具有抗炎和免疫调节作用，它可以减弱粥样硬化斑块中炎症细胞的趋化作用，抑制sICAM及MMP的表达，减少IL-6 mRNA的表达和蛋白质的合成，降低血清IL-6的水平[22]。TIAN等[23]共纳入MHD患者80例，其中42例给予阿托伐他汀 (20 mg/d) 治疗，38例给予瑞舒伐他汀 (10 mg/d) 治疗。12周后，两组患者血清LDL-C、hs-CRP和IL-6水平均明显降低，但与阿托伐他汀组相比，瑞舒伐他汀组患者的微炎症状态和营养状况改善更为明显，提示在使用他汀类药物治疗MHD患者时瑞舒伐他汀可能会有着更好的效果。

4.4ACEI与ARB的抗炎作用 作为临床上较为常见的降血压药物，血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI) 和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)能够对于血压管理起到很好的作用并明显降低心脑血管并发症的发生情况。KOVACS等[24]的研究结果证明MHD患者在使用ACEI后，血清CRP及TNF-α水平均有所下降，提示ACEI除降压作用外，还能改善MHD患者的微炎症状态。此外，亦有研究提示将ARB用于血透患者中可以改善体内的微炎症状态[25]。

4.5抗氧化应激 研究表明维生素E对于蛋白激酶的活化有一定抑制作用，并能显著降低血小板的黏附与聚集作用，并能够有效地抑制巨噬细胞释放炎性介质，从而起到抑制动脉粥样硬化及炎症进展的作用[26]。国内学者提出通过给予透析患者口服维生素E 400 mg/d，治疗时间为6周，与治疗前相比患者血清CRP等炎性因子水平在治疗6周后明显下降，这在一定程度上提示对于透析患者，加用维生素E治疗后能够对患者的炎性反应状态起到一定改善作用，但是仍需进一步开展大样本临床试验来证实远期的治疗效果[27]。

4.6营养干预 越来越多的证据表明膳食纤维对人体具有保健作用。膳食纤维和蛋白质之间的关系被西方国家称之为营养调和中的阴阳。虽然传统观念认为肾衰竭患者需要限制蛋白质的摄入，但是膳食纤维可以弥补蛋白质对机体的有害影响。因此，对于肾衰竭患者的营养干预，最新观点认为与其冒着营养不良的风险限制其蛋白质摄入量，不如从增加膳食纤维摄入量方面来进行干预[28]。

4.7其他治疗 除上述治疗方式外，紫外线照射，抗抑郁药物，左旋肉碱以及以“益气固肾液”为代表的中药治疗均可以不同程度地改善MHD患者的微炎症状态[29]。

综上所述，随着国民经济水平的不断提高和透析技术的逐渐成熟，透析在肾衰竭患者中得到了广泛应用。如何降低MHD患者不良反应的发生情况，改善患者的生活质量是每一个相关工作者亟待解决的重要难题。越来越多的研究证实MHD患者中普遍存在微炎症状态，它虽然没有显著的临床影响，但是却和透析后的许多并发症密不可分。目前，关于微炎症状态的治疗尚缺乏行之有效的方案，通过对微炎症状态进行深入研究从而做到早发现、早确诊、早干预，对于降低MHD患者的病死率，改善患者的生活质量具有极为重要的临床意义。