缺血性心力衰竭的非药物治疗进展

刘丹，何涛

(广西医科大学第一附属医院，南宁530021)

冠状动脉狭窄或闭塞引起心肌长期缺血，干扰心肌细胞的能量代谢和心肌电活动，引起心肌细胞凋亡，并导致心肌细胞外基质蓄积，促进心肌间质纤维化、瘢痕形成，使心室发生病理性重构。缺血、缺氧引起血管内皮功能受损，内源性血管舒张因子减少，收缩血管因子分泌增加，刺激血管平滑肌细胞增殖，增加脂质在血管壁的沉着，促进冠状动脉内血栓形成，从而加重心肌缺血，心室收缩、舒张功能逐渐恶化，最终发展为缺血性心衰。尽早开通罪犯血管，促进血管的再生，恢复缺血心肌的有效血流灌注，减少因缺血导致的心肌细胞坏死与凋亡，促进缺血受损心肌细胞的增殖与再生，是治疗缺血性心衰的关键。近年来，尽管抗缺血性心衰的药物治疗取得了重大进展,但仍有部分患者的心衰症状仅应用药物治疗不能有效控制[1]。现就缺血性心衰的非药物治疗进展综述如下。

1 血运重建治疗

1.1 经皮冠状动脉介入(PCI)治疗 PCI治疗创伤小、恢复快、并发症少，能有效疏通狭窄甚至闭塞的冠脉，从而恢复心肌的血流灌注；且伴随新型药物洗脱支架(DES)、可降解涂层支架、药物球囊的应用，PCI相关性抗血栓药物的升级(如新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛的使用)，以及经桡动脉冠脉介入技术的日趋成熟，目标血管成功率为90%～95%，能明显改善患者心肌缺血的症状及预后，现已成为冠心病血运重建治疗的主要手段之一[2]。然而PCI存在支架植入后再狭窄的可能，甚至有发生PCI相关性心肌梗死的风险。其机制可能与斑块碎屑脱落堵塞远端心肌的微血管、血管内皮受损、内皮下胶原暴露、血小板活化、血小板血栓形成、炎症反应、边支血管的闭塞等有关。而且对于冠状动脉主干严重狭窄或多支血管弥漫性病变，不适用PCI 。

1.2 冠状动脉旁路移植术(CABG) 对冠状动脉主干严重狭窄或多支血管弥漫性病变但不能实施 PCI 的患者，可以利用CABG改善冠状动脉狭窄远端的血供。此外，对合并糖尿病、多支血管病变、左室功能减退、左主干远端伴有前降支近段多支血管病变以及通过PCI不能完全达到血运重建的患者，CABG能实现完全的血运重建。CABG能缓解患者心肌严重缺血的症状，改善患者的生存质量，降低冠心病患者的病死率，提高患者生存率。但CABG相对PCI创伤大，术后卒中的发生风险较高[3]。CABG有移植失败的风险。旁路管道的固有形态和功能特征、目标冠状动脉血管的特征(如狭窄的严重程度、直径、动脉粥样硬化负荷的程度以及之前血管内介入治疗情况)都是移植成功与否的重要决定因素。此外，全身动脉粥样硬化危险因素如年龄、性别、糖尿病、高血压和血脂异常与移植物衰竭有关。术中流量验证和二级预防使用抗血小板和降血脂药物可以降低移植失败的发生率[4]。

1.3 血管再生 血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、血管生成素-1、内皮祖细胞(EPCS) 生长因子和诱导性多能干细胞(iPSC)生长因子通过局部或旁分泌途径，刺激血管生成，改善心肌缺血[5]。EPCS和iPSC通过提供编码血管生成因子的治疗基因如VEGF、Angpt-1和SDF-1 / CXCR-4[6]，在血管生成的前体细胞中发挥作用。因此，患者心肌梗死后血管生成可通过将血管祖细胞渗入毛细血管中，或通过刺激成熟内皮细胞递送促进血管生成的生长因子和细胞因子来实现。此外，通过心导管或转基因方法将VEGF、G-CSF等血管生长因子或EPCS送到病变部位，刺激心肌血管生成，促进冠脉侧枝循环建立，改善缺血心肌的血流灌注。

2 心肌细胞的增殖与再生

2.1 细胞周期调节 既往研究表明，心肌细胞属于终末细胞，再生能力较低。最新研究发现，调节细胞周期可刺激成年的心肌细胞增殖与再生[7]。细胞的有丝分裂不仅涉及DNA合成、G1/S期的顺利进展，而且还涉及G2/M期的有效进展。每个转换都受细胞周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶的独特复合物调控[8]。通过寻找促使G1期开始的基因并系统地测试调控细胞周期的组合，最终发现了细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)、细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)、细胞周期蛋白B1(CCNB)和细胞周期蛋白D1(CCND)。CDK1/CCNB和CDK4/CCND的组合被称为4F。4F可以最大效率地促使人类诱导多能干细胞源性心肌细胞的分裂增殖，增值比率达20%[9]。将冠状动脉结扎时，向心肌内注射4F或将腺病毒转染到小鼠心肌梗死的周围部位，通过盲法MRI评估12周后射血分数(EF)、每搏输出量和心输出量。结果发现注射4F后小鼠EF、每搏输出量和心输出量都提高，小鼠心肌梗死后心功能改善。此外，组织学分析和MRI显示瘢痕面积减少了50%，心肌厚度增加50%。以上实验结果表明4F诱导心梗小鼠的心肌细胞增殖效果显著。研究发现，Wee1抑制剂可促进G2/M期进展，TGF-β抑制剂可促进G1期进展，使用这两种抑制剂代替4F中的两种基因(CDK1和CCNB)诱导心肌细胞增殖的效率与4F组合相近，对小鼠心梗后心脏功能的改善效果与4F组合相同[7]。

2.2 干细胞移植 最新的研究数据表明，干细胞治疗可以成为缺血性心衰治疗的新策略[10]。干细胞能够自我更新并产生分化为成熟的细胞，这些细胞可以整合到心脏组织，并执行特殊功能。目前，已经在人类试验研究中发现急性心肌梗死和心衰患者中的成人干细胞包括骨髓衍生细胞、间充质干细胞、造血干细胞、分离培养脂肪干细胞[11,12]。此外，由克隆形成和自我复制的内源性心脏干细胞(CSCs)已经可以从人类心脏中分离和培养。CSCs具有分化成内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞的能力, CSCs能修复受损的心肌。有研究发现，心肌源性祖细胞可以减少心肌的不良性重塑，改善心肌梗死后心脏的结构和功能[13]。干细胞直接注入损伤区域可并促进血管生成，挽救濒死的心肌。此外，干细胞和祖细胞通过旁分泌释放的细胞因子可以降低心肌细胞的凋亡，或通过刺激心肌组织来源的干细胞来增加心肌细胞再生，改善心肌梗死后心功能[14]。

2.3 Micro RNA诱导心肌细胞增殖与再生 有研究发现， miR-199a和miR-590的异位表达诱导了新生大鼠心肌细胞的增殖,腺病毒相关病毒9介导的miR-199a和miR-590过表达诱导成年小鼠心肌细胞增殖并刺激急性心肌梗死后的心肌细胞再生。此外，MicroRNA-1825可诱导成年心肌细胞增殖并促进缺血性损伤后的心肌细胞再生[14]。

3 纳米技术

有研究发现，利用纳米技术独特的物理、化学结构用于治疗缺血性心衰有巨大潜力[15]。纳米颗粒可以提供治疗生物分子到冠状动脉粥样硬化部位，减小炎症斑块，并去除脂质和胆固醇结晶收缩斑块，抑制斑块部位巨噬细胞表面的清道夫受体阻断泡沫细胞摄取氧化的脂质从而减轻炎症。使用抗胶原Ⅳ靶向的PLGA-PEG纳米颗粒向体内递送功能性白细胞介素-10至动脉粥样硬化斑块，增加纤维盖帽厚度，同时减少动脉粥样硬化模型的坏死核心区域的面积[16]。纳米颗粒递送纯化线粒体膜通道孔抑制剂环孢素能减轻心梗后左心室重构。纳米颗粒递送siRNA能降低体外和体内Nox2 mRNA的表达，防止心肌细胞凋亡和心肌重塑，改善心梗后心功能[17]。然而，临床实际应用中纳米技术治疗缺血性心衰遇到了许多难题。首先，进入缺血心肌的治疗药物受到限制，因为缺血时血流量比正常值低约106倍，并且由于心肌收缩引起治疗药物“洗出”；第二，药物和颗粒引入循环通常不具有在心肌中累积的先天倾向。此外，靶向纳米粒子诱导线粒体(甚至其他亚细胞器)可以被体内通路破坏。

4 心脏移植

对经过优化内科治疗及常规心脏手术无法治愈的终末期心力衰竭患者，心脏移植将成为终末期心衰的一种有效治疗手段。但由于急性慢性移植排斥反应、感染、恶性肿瘤、移植血管病变、肾功能不全等心脏移植并发症，且心脏供体稀缺、移植费用昂贵、手术难度大等因素，心脏移植临床应用受限。如何提高心脏移植的存活率、减少移植相关并发症，是目前亟需攻克的难题。

5 心室辅助装置治疗(LVAD)

LVAD是部分或全部代替心功能受损心肌做功的人工机械装置，辅助恢复正常血液动力学及终末期器官的血液流动，以便为患者心脏移植及心功能恢复提供桥梁。随着小型连续离心流量泵的不断出现，LVAD植入障碍降低，包括泵衰竭、泵血栓和中风事件明显减少；且由于心脏移植供体稀缺，LVAD逐渐替代心脏移植的治疗。但如何提高LVAD的疗效、减少LVAD植入的并发症、优化LVAD设计均有待进一步研究。

6 心脏再同步治疗(CRT)

CRT可实现正常的心房、心室电激动传导，以改善心衰患者心脏不协调运动，恢复房室、左右心室和左室室内运动的同步性。调整AV间期，纠正心室舒张功能障碍；调整VV间期，获得最佳的心室收缩功能；改善血流动力学参数，降低LVdP 、LVdT；减少二尖瓣返流、心室内分流，逆转心室的病理性重构，从而改善心功能。目前，CRT已成为当下心力衰竭非药物治疗的一线选择。研究显示，两组埋藏式心律转复除颤器(ICD)休克和ATP使用率相似的情况下，与只接受ICD未进行CRT组相比，同时接受ICD及CRT组患者的生存质量以及心功能的状态较前者改善。此外，CRT患者在短短3个月内舒张末期和收缩期容积降低，显示其对左心室逆向重塑征象。上述结果表明CRT治疗能显著改善心衰患者的心功能及生存质量，降低心衰患者病死率及再住院率。CRT作为药物治疗的替代和辅助，是顽固性及难治性心衰治疗史上的一大转机，但目前适应证范围、评价手段、参数确定、最佳电极位置的放置等有待进一步临床研究。

7 心脏收缩调节治疗(CCM)

CCM的作用机制是促进人心肌组织异常表达的基因及蛋白向功能正常化转变，促使心衰中异常调节的基因正常化，而这些基因在细胞内钙处理、心肌能量的有效利用和心肌收缩功能中起着关键性作用。此外，CCM还能使异常的心肌磷酸化关键蛋白正常化，具有正向调节钙循环和心肌收缩蛋白信号通路的作用。CCM适应于EF降低和QRS持续时间正常或轻度延长的患者，是心力衰竭患者中不符合CRT标准的一种替代疗法。已有临床研究经证实CCM可以逆转心室的病理性重构，升高EF，降低LVEDV、LVESV 、LVEDP，改善心功能，提高心衰患者的生存质量。