曲克芦丁脑蛋白水解物对缺血性脑卒中的治疗作用及其机制

左芝治,袁富玲,吉祥

(1天津市环湖医院，天津300350；2中国人民解放军第254医院)

缺血性脑卒中是指由于脑的供血动脉(颈动脉和椎动脉)狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死，在导致人类死亡的疾病中排第4位[1]。随着现代医学的进步和发展，缺血性脑卒中的治疗手段及药物逐渐增多[2]。已经证实，早期有效药物治疗可促进闭塞血管重新开通，脑部血液供应恢复，患者缺损神经功能得到改善或恢复[3]。醒脑静注射液是治疗缺血性脑卒中的常用药物，可降低缺血性脑卒中患者的颅内压，减轻脑水肿，保护神经细胞，对缺血性脑卒中患者有良好疗效[4]。曲克芦丁脑蛋白水解物是一种由曲克芦丁和脑蛋白水解物组成的新型复方制剂。研究显示，该药物可抑制血小板聚集及血栓形成，促进受损神经元修复[5]。本研究以醒脑静注射液为对照，观察曲克芦丁脑蛋白水解物注射液治疗缺血性脑卒中的临床疗效及患者血液流变学、血清脂质过氧化产物、炎性因子水平的变化，并探讨其治疗作用机制，为临床治疗缺血性脑卒中提供更优的药物选择。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1～12月天津市环湖医院收治急性缺血性脑卒中患者196例，男100例、女96例，年龄 (65.89±4.35)岁。纳入标准：入选患者均符合2014版《中国中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[6]中的相关诊断标准；经过头颅 CT 或 MRI诊治明确；年龄50～80 岁，性别不限。排除标准：有头部外伤史、头部肿瘤、短暂性脑缺血发作病史、有癫痫病史或处于癫痫发作状态。196例随机分为分为观察组和对照组各98例，两组性别、年龄、BMI及临床症状、体征比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究均经医院伦理委员会审核批准实施，患者或家属均签署书面知情同意书。

1.2 治疗方法 两组均给予常规缺血性脑卒中治疗，如阿司匹林肠溶片0.1 g口服、1次/d，颅内压升高者给于甘露醇脱水降低颅内压等处理。在此基础上观察组加用曲克芦丁脑蛋白水解物注射液20 mL/次，1次/d；对照组加用醒脑静注射液20 mL/次，1次/d。15 d 为 1 个疗程，两组均治疗1 个疗程。

1.3 血液流变学指标检测 治疗前及治疗1个疗程后分别采集两组清晨空腹静脉血5 mL，注入肝素锂抗凝管，立即混匀，室温储存。采用全自动血液流变分析仪检测红细胞压积、血小板聚集率、纤维蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度。

1.4 血清脂质过氧化产物及炎性因子检测 治疗前及治疗1个疗程后分别采集两组清晨空腹静脉血10 mL，分离血清，冰冻保存。采用放射免疫分析法测定超氧化物歧化酶(SOD)水平，硫代巴比妥酸比色法测定丙二醛(MDA)水平，酶联免疫吸附法检测 IL-6、IL-8水平；均使用天津索罗门生物科技有限公司生产的试剂盒，按照说明书进行操作。

1.5 疗效判定及不良反应观察 治疗前后采用NIHSS 量表评分评价两组神经功能缺损程度[6]，并采用以下标准评定临床疗效。基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%，病残程度为0级；显著进步：NIHSS评分减少46%～90%，病残程度1～3级；进步：NIHSS评分减少18%～45%；无变化：NIHSS评分减少或增加在18%以内；恶化：NIHSS评分增加在18%以上；死亡。总有效率=(基本痊愈+显著进步+进步例数)/患者总数×100%。治疗后观察并记录两组皮肤潮红、头晕、头痛、胃肠道反应、轻度发热、寒颤等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后血液流变学指标变化 与治疗前比较，治疗后两组细胞压积、血小板聚集、纤维蛋白原、全血低切黏度均下降(P均<0.05)；治疗后观察组细胞压积、血小板聚集率、纤维蛋白原、全血低切黏度与对照组比较有统计学差异(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血液流变学指标比较±s)

注：与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.2 两组治疗前后脂质过氧化产物及炎性因子水平变化 与治疗前比较，治疗后两组MDA、IL-6、IL-8水平下降，SOD水平升高(P均<0.05)；治疗后观察组MDA、IL-6、IL-8、SOD水平与对照组比较有统计学差异(P均<0.05)。见表2。

2.3 两组临床疗效及药物不良反应情况 治疗前后NIHSS 量表评分观察组分别为(81.35±3.28)、(46.28±3.35)分，对照组分别为(80.78±3.32)、(64.89±3.38)分；治疗后两组NIHSS 量表评分均降低，与对照组比较观察组NIHSS 量表评分降低更明显，差异均有统计学意义(P均<0.05)。治疗1个疗程，观察组总有效91例，总有效率92.86%；对照组总有效率75例，总有效76.53%；两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗住院期间出现皮肤潮红、头晕、头痛、胃肠道反应、轻度发热、寒颤对照组分别为1、2、3、1、4、0例，不良反应发生率为11.2%；观察组分别为1、2、4、2、2、1例，不良反应发生率为12.2%；两组药物不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组脂质过氧化产物及炎性因子水平比较±s)

注：与对照组治疗后比较，#P<0.05。

3 讨论

醒脑静注射液是一种中药提取物，主要成分包括麝香、冰片、桅子、郁金等。研究显示，醒脑静注射液治疗缺血性脑卒中的机制表现为：①可以降低缺血性脑卒中患者血脑屏障的通透性，降低颅内压，减轻患者脑水肿现象；②具有抗氧化作用，可以保护神经细胞；③具有减轻钙超载、增强组织细胞耐缺氧能力及调节中枢神经系统平衡作用[4]，能够缩短缺血性脑卒中患者的昏迷时间。曲克芦丁脑蛋白水解物主要由曲克芦丁和脑蛋白水解物组成。曲克芦丁是一种水溶性黄酮类化合物，由芦丁经羟基化合成，可以抑制血小板聚集。曲克芦丁可与血小板细胞膜上的腺苷载体蛋白可逆性结合，使血栓形成受阻，起到疏通血管作用。脑蛋白水解物主要是由多种小分子肽和具有生物活性的氨基酸组成。脑蛋白水解物体积较小，在生理条件下血脑屏障对其无屏蔽作用，可以到达损伤的脑组织，从而修复受损的神经元，促进其生长。研究表明，曲克芦丁脑蛋白水解物对神经和血管系统均有影响，可以产生类似钙拮抗剂作用，进而扩张血管。曲克芦丁脑蛋白水解物内含多种成分可以协同增效，在发挥稳定细胞膜作用的同时，还可调控脑血管细胞膜的离子通道，使有治疗效果的神经肽与营养因子通过血-脑屏障从而发挥治疗作用[7]。另有研究表明，脑蛋白水解物含有大量活性肽、氨基酸等物质，既有改善微循环和参与神经细胞损伤修复功能，又能提高脑细胞抗缺血缺氧能力[8，9]。脑蛋白水解物还可以降低血管壁的通透性，降低血液黏度，改善血液循环[10，11]。

本研究结果显示，曲克芦丁脑蛋白水解物注射液和醒脑静注射液对缺血性脑卒中均有良好疗效，观察组临床总有效率高于对照组，且不良反应发生率无增加；与治疗前比较，治疗后两组血液细胞压积、血小板聚集率、纤维蛋白原、全血低切黏度、MDA、IL-6、IL-8均较降低，SOD水平升高；且治疗后比较观察组以上指标改善更明显。显示曲克芦丁脑蛋白水解物注射液治疗缺血性脑卒中的作用机制为改善患者血液流变学状态、增强清除自由基能力以及减轻炎症反应，其药理作用与醒脑静注射液基本一致。但是，曲克芦丁脑蛋白水解物注射液治疗缺血性脑卒中的疗效优于醒脑静注射液，具有良好的临床应用前景。