苦参碱注射液辅助CAG方案治疗儿童急性髓系白血病的临床研究

黄 方 刘小辉

儿童急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)占整个儿童白血病的15%～20%，该病的临床疗效和预后受多种因素影响。近年伴随生活环境和饮食结构的改变，AML儿童呈逐年上升趋势，对儿童的生存带来严重威胁。CAG方案治疗AML能够有效改善患者的临床症状，疗效较好，目前在临床广泛应用[1]。研究证实[2]，苦参碱注射液联合化疗可明显缓解患者的症状，提高临床疗效，发挥增效减毒的效果。然而，将苦参碱注射液辅助CAG方案治疗儿童AML的临床疗效尚未见报道。本研究观察了苦参碱注射液辅助CAG方案治疗儿童AML的临床疗效及其安全性，探讨其对患儿体内细胞因子的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选择本院2013年1月至2014年5月间收治的急性髓性白血病患儿78例为研究对象，随机分为对照组39例和观察组39例。对照组：男性25例，女性14例；年龄4～14岁，平均(9.15±1.85)岁；按FAB分型：M2 18例，M3 1例，M4 1例，M5 19例。观察组：男性23例，女性16例；年龄3～14岁，平均(9.02±1.66)岁；按FAB分型：M2 17例，M3 1例，M4 2例，M5 19例。2组患儿间上述临床资料分析差异无统计学意义(P>0.05)。诊断标准：急性髓性白血病诊断根据《血液病诊断及疗效标准》[3]制定：①应用经典方案化疗行2个疗程干预后未获完全缓解。②在第1次疾病完全缓解后的6个月内复发。③合并2次及以上的复发患儿。纳入标准：①符合复发难治型急性髓性白血病诊断患儿。②年龄3～14岁。③生存期预计>3个月。④近1个月未采用中成药等相关制剂治疗患儿。⑤患儿家属知情，并签署协议书。排除标准：①严重感染患儿；②早产儿；③精神病患儿；④体质过敏患儿；⑤伴心、肝、肾及内分泌系统等严重功能不全患儿。

1.2 治疗方法

对照组：采取CAG方案治疗。阿糖胞苷肌内注射(Pharmacia Italia SpA，批准文号H20090802)10 mg/m2，1次/12 h，持续14 周；阿克拉霉素(扬州奥赛康药业有限公司，国药准字H20060196)静脉滴注，10 mg/m2，1 次/天，持续1周；粒细胞集落刺激因子(协和发酵麒麟株式会社，国药准字S200100631)肌内注射，300 μg，1次/天，持续2周。观察组：在对照组基础上予苦参碱注射液(广州白云山明兴制药有限公司，国药准字H20041342)静脉滴注，150 mg用10%葡萄糖注射液500 mL稀释滴注，1次/天，持续2周。

所有患儿予对症支持、输血疗法，出血倾向者予止血药物，抗感染治疗，并发症处理，定期复查血常规及肝肾常规等。

1.3 观察指标

①2组患儿的中医证候评分：参照《中药新药临床研究指导原则》[4]标准将患儿的常见症状口干、发热、乏力、骨痛分4级计分(无症状为0分、轻度为1分、中度为2分和重度为3分)。②2组不良反应分析：记录患儿治疗过程中的不良反应发生情况，参见《现代肿瘤学诊疗手册》[5]对不良反应进行分级评价。③2组血清中白细胞介素(IL)-2和IL-10的水平：所有患儿于治疗前后次日晨起空腹下抽取外周血，分离血清保存在-20℃，采取酶联免疫吸附法测定血清中IL-2和IL-10水平。

1.4 疗效判定

根据《血液病诊断及疗效标准》制定[3]，并结合治疗前后患儿的免疫分型、遗传学及分子生物学检查进行疗效评判为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、治疗失败(NR)；总有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组中医症状评分比较

治疗后，对照组的发热、骨痛评分显著降低，观察组各项指标评分显著降低(P<0.01)。观察组治疗后患儿各指标评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 2组中医症状评分比较分)

注：a为与本组治疗前相比，P<0.01；b为与对照组治疗后相比，P<0.01。

2.2 2组临床疗效比较

观察组CR 21例、PR 10例、NR 8例，总有效率为79.49%；对照组CR 14例、PR 7例、NR 18例，总有效率为53.85%，2组有效率差异有统计学意义(χ2=2.684，P<0.05)。

2.3 2组不良反应比较

治疗过程中观察组患儿的不良反应发生率都低于对照组，其中厌食、肝损伤和中性粒细胞减少发生率显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组不良反应比较/例

注：a为与对照组相比，P<0.05。

2.4 2组血清中IL-2和IL-10水平

治疗后观察组患者血清中IL-2显著升高、IL-10显著降低，与对照组比较差异有统计学意义(表3)。

表3 2组血清中IL-2和IL-10水平比较

注：a为与本组治疗前相比，P<0.01；b为与对照组治疗后相比，P<0.01。

3 讨论

临床治疗AML的模式是先诱导化疗，获得CR后再予巩固、强化治疗。临床研究表明，白血病的治疗以个体化为化疗原则，包括患者的年龄、身体状况、病情、是否有其它系统疾病及家属意愿等，制定适合的总体治疗方案[6]。CAG方案是临床治疗AML的常用疗法，对儿童CAG也发挥了良好治疗效果[5]。

CAG方案由阿糖胞苷、阿克拉霉素及粒细胞集落刺激因子组成。阿糖胞苷为抗代谢类抗肿瘤药物，可抑制细胞DNA合成和干扰细胞增殖。粒细胞集落刺激因子提高AML患者细胞中DNA的合成率，促进AML患者细胞进入S期。阿克拉霉素为第2代蒽环类抗肿瘤药物，能迅速转运进入细胞内，联合粒细胞集落刺激因子可提高其干预效果。文献报道称将阿糖胞苷、阿克拉霉素及粒细胞集落刺激因子三者联合应用能够明显诱导AML患者的细胞凋亡[6]。本研究以CAG方案干预对照组患儿，结果在改善患儿的临床症状等方面取得较好疗效，且安全性好。

AML在中医学属“温病”、“癥瘕”、“血证”等疾病范畴，一般认为与正气不足、邪气入侵有关，源于先天禀赋不足、热毒暗伏，湿、热、痰等病理因素蓄积于体内，不能被化解，日久转酿为毒，温热毒邪蕴伏在骨髓，从里向外蒸发，热结、动血、耗血、瘀血等并存，杂至而导致AML发生。因此AML的病情发展、复发等的根源在于温热邪毒深伏骨髓，故临床治疗AML当以透发毒邪为先。苦参的主要化学成分是苦参碱、氧化苦参碱等，功用清热利湿、利尿退黄、解毒。苦参碱注射液的主要成分从苦参中提取，对多种病毒发挥了抗病毒效应[7]。现代药理学研究证实[8]，苦参碱注射液辅助CAG方案治疗AML可显著改善患者的临床症状，提高临床疗效，增效减毒疗效确切。

本研究对儿童AML采取苦参碱注射液辅助CAG方案治疗，收效显著。本组观察显示：与单纯CAG方案治疗比较，苦参碱注射液辅助CAG方案治疗儿童AML可进一步改善患儿的口干、乏力、发热、骨痛症状；疗效统计发现，加用苦参碱注射液辅助治疗患儿的总有效率为79.49%，显著高于对照组(P<0.05)。加用苦参碱注射液治疗儿童AML能够减少厌食、肝损伤和中性粒细胞减少的发生。

IL-2是机体辅助性T细胞中的细胞因子之一，具有免疫调节作用，能刺激人体局部或全身性的免疫应答反应，参与细胞免疫。文献报道体内IL-2含量异常与AML患者的肿瘤细胞逃避联系密切，AML患者外周血中IL-2水平较正常情况下明显减少[9]。IL-10也是辅助性T细胞因子之一，主要参与体液免疫，可激活相关抗肿瘤效应细胞，对肿瘤细胞发挥直接杀伤或间接抑制效果，文献报道AML患者外周血IL-10含量较正常情况下异常提高[9]。本组观察显示，苦参碱注射液辅助CAG方案治疗可进一步提高AML患者血清中IL-2水平，同时降低IL-10水平。

[1] 孙雪梅，姜鹏君，倪海文，等.升麻鳖甲汤加减方联合CAG方案治疗阴虚毒瘀型老年急性髓系白血病的临床研究〔J〕.中国中西医结合杂志，2016，36(2)：149-154.

[2] 黄伟萍，王世俊.苦参碱注射液联合化疗对急性髓系白血病中miR-125b表达的影响〔J〕.中国临床药理学杂志，2016，32(3)：221-223.

[3] 张之南，沈 悌.血液病诊断及疗效标准〔M〕.北京：科学出版社，2007：108-113.

[4] 郑筱萸主编.中药新药临床研究指导原则〔M〕.北京：中国医药科技出版社，2002：177-179.

[5] 刘顺妹.地西他滨联合CAG方案治疗复发难治性急性髓系白血病的护理观察〔J〕.中国实用医药，2014，9(13)：202-203.

[6] 曾 华.CAG方案治疗复发急性髓系白血病的疗效及安全性分析〔J〕.安徽医学，2013，34(8)：1162-1164.

[7] 何志坚，刘海云，万爱萍.苦参碱注射液防治放射性肺损伤的临床研究〔J〕.实用癌症杂志，2014，29(12)：1702-1704.

[8] 李章志，宋 斌，龙志国，等.苦参碱注射液在急性髓细胞白血病治疗中作用研究〔J〕.现代肿瘤医学，2015，23(16)：2380-283.

[9] 周 怡，蒋敬庭.细胞因子在CIK细胞抗肿瘤治疗中的作用〔J〕.临床检验杂志，2014，32(2)：115 -117.