恩替卡韦联合康艾注射液治疗晚期肝癌伴乙型肝炎病毒感染患者的临床疗效

王 奡 俞 洁

近年来，我国肝癌发病率逐年升高，占全球总发病人数的55%左右，位居我国恶性肿瘤第二位[1]。肝癌发病的主要危险因素为乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，有数据显示HBV感染人群与非感染人群原发性肝癌的发病比率为200∶1，甚至更高，考虑与病毒载量有关[2-3]。肝癌伴HBV感染患者发病率、感染率及病死率高，临床诊断多处于中晚期，失去手术治疗机会。

对于肝癌伴HBV感染患者，临床治疗多以放化疗为主，但效果不甚理想[4]。近年发现中药在抗病毒、抗肿瘤、提高机体免疫力方面具有明显优势，可在临床中有效发挥治疗作用[5]。康艾注射液具有益气扶正，增强机体免疫功能等作用，被广泛应用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌及慢性乙型肝炎等疾病的治疗[6]。抗病毒治疗具有重要临床意义，可有效改善肝功能，提高患者生存期限及生活质量[7]。恩替卡韦作为核苷类抗病毒药物，被广泛应用于病毒复制活跃，血清转氨酶持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗[8]。我院对晚期肝癌伴HBV感染患者采用恩替卡韦联合康艾注射液进行治疗，旨在探讨两者联合应用的临床效果及对患者预后的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选自2014年6月至2015年8月于我院就诊的83例晚期肝癌伴HBV感染患者，采用随机数字法按1∶1比例随机分为观察组(n=42)与对照组(n=41)。观察组，男性24例，女性18例；年龄37～78岁，平均(57.23±4.59)岁；病理分型：原发性20例，继发性22例；临床分期：Ⅲ期27例，Ⅳ期15例。对照组，男性26例，女性15例；年龄35～76岁，平均(56.48±4.25)岁；病理分型：原发性24例，继发性17例；临床分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期12例。2组患者性别、年龄、病理分型及临床分期均无统计学差异，具有可比性(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《肝癌规范化指南》[9]及《慢性乙肝肝炎防治指南(2010版)》[10]的诊断标准，经CT、实验室检查及病理等确诊为肝癌；②HBV-DNA阳性，HBV病毒载量>103copy/ml；③乙型肝炎或乙型肝炎后肝硬化病史；④临床分期Ⅲ、Ⅳ期；⑤无手术切除适应证；⑥预期生存期>6个月；⑦所有患者均知情同意，并全程参加该项试验。排除标准：①脂肪肝、酒精肝、自身免疫性肝病等肝脏疾病者；②近半年使用其他核苷酸类药物、抗病毒药物、化疗药物或免疫调节药物者；③HAV、HCV、HDV等重叠感染者；④凝血功能障碍或血液系统疾病患者；⑤对本研究药物过敏者；⑥心、脾、肺、肾等脏器功能不全者。

1.3 治疗方法

所有患者均给予介入及常规保肝、止吐及抗感染等对症支持治疗。对照组给予康艾注射液(长白山制药股份有限公司，国药准字Z20026868)50 ml加入250 ml葡萄糖注射液静脉滴注，1次/天。观察组在此基础上给予恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，0.5 mg)口服，0.5 mg /次，1次/天。所有患者4周为1个疗程，治疗周期为5个疗程。

1.4 疗效评定标准

(1)依据Karnofsky(KPS)评分[11]评价生存质量：①显效：治疗后KPS评分提高≥20分；②有效：治疗后KPS评分提高>10分，但<20分；③稳定：治疗后KPS评分提高≤10分，或者分值无明显变化；④无效：治疗后KPS评分下降；生活质量总有效=显效+有效。(2)分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血，检测肝功能指标，主要包括丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate transaminase，AST)、总胆红素(total bilirubin，TBil)、白蛋白(albumin，ALB)；凝血功能4项，分别为凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、纤维蛋白原(Human Fibrinogen，FIB)；乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)及甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平含量。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 生活质量比较

观察组生活质量有效率为71.43%，明显高于对照组的39.02%，差异有统计学意义(Z=-22.219，P=0.026)(表1)。

表1 2组生活质量有效率比较(例，%)

2.2 肝功能指标比较

治疗后，2组ALT、AST及TBil均显著下降(P<0.05)，ALB升高(P<0.05)。与对照组比较，观察组ALT、AST及TBil下降幅度更为显著，差异均有统计学意义(t=-28.235，P=0.000；t=-25.010，P=0.000；t=-25.017，P=0.000)；ALB(38.21±3.36 vs 35.92±3.13)上升幅度明显，差异有统计学意义(t=3.214，P=0.002)(表2)。

2.3 凝血功能比较

治疗后，2组PT、APTT、TT及FIB均显著下降(P<0.05)。与对照组比较，观察组PT(14.92±1.95 vs 18.83±2.21)、APTT(47.31±3.84 vs 52.06±3.93)、TT(17.93±1.30 vs 19.95±1.42)及FIB(3.92±0.83vs 5.11±0.88)下降幅度更为显著，差异均有统计学意义(t=-28.539，P=0.000；t=-25.568，P=0.000；t=-26.755，P=0.000；t=-26.335，P=0.000)(表3)。

表2 2组肝功能指标比较

注：经独立样本t检验，*为与治疗前比较，P<0.05。

表3 2组凝血功能比较

注：经独立样本t检验，*为与治疗前比较，P<0.05。

2.4 HBV-DNA及AFP水平比较

治疗后，2组HBV-DNA及AFP水平均显著下降(P<0.05)。与对照组比较，观察组HBV-DNA(2.62±0.93 vs 3.34±1.29)及AFP(4.26±1.34 vs 5.39±1.48)下降幅度更为显著，差异均有统计学意义(t=-22.911，P=0.005；t=-23.644，P=0.000)(表4)。

表4 2组HBV-DNA及AFP水平比较

注：经独立样本t检验，*为与治疗前比较，P<0.05。

3 讨论

肝癌是临床常见恶性肿瘤，严重危害人类生命健康。医学界认为，HBV感染是导致肝癌发生的最主要危险因素，血清HBV-DNA水平含量的升高与肝癌发病显著相关，HBV-DNA进入机体后影响DNA，最终病变导致肝癌发生[12]。其发病机制考虑与HBV基因的整合作用及乙肝病毒X蛋白(HBx)的致癌作用相关[13]。对中晚期肝癌伴HBV感染患者而言，在放化疗保守治疗延缓病情发展的同时，应给予长期抗病毒治疗，提高患者生活质量[14]。

康艾注射液主要由黄芪、人参及苦参等几味中药材组成，以发挥扶正培本、祛邪、抗肿瘤等功效，抑制肝纤维化生长[15]。黄芪健脾补中，益卫固表，增强机体免疫力，保肝、利尿、抗菌、抗衰老、抗应激；人参大补元气，固脱生津，安神益智，可有效提高机体免疫力，保肝护肾，抗肿瘤，抗病毒；苦参清热燥湿，抑制癌细胞增殖，增强免疫力，有效抗病毒；其中苦参的主要成分苦参素可有效抑制HBV-DNA复制过程中Hsc70的异常表达[16]。恩替卡韦属于核苷类似物，高耐药基因屏障强，对HBV-DNA的复制可快速有效抑制，肝细胞炎症反应下降，损伤修复，半衰期长，耐药性低；较拉米夫定等药物具有绝对优势作用[17]。

在肝功能指标检测中，ALT及AST主要反映肝细胞实质性损伤程度，ALT是最为敏感，1%的肝细胞发生坏死时，血清ALT水平即可升高1倍；当AST持续升高，且数值超过ALT时提示肝实质损害严重[18]。TBil反映肝脏分泌及排泄功能，TBil升高提示肝细胞变性坏死，胆红素代谢障碍，胆汁淤积。ALB反映肝脏合成功能，ALB降低提示肝细胞减少，肝脏储备功能下降，预后差[19]。本研究结果显示，2组治疗后ALT、AST及TBil均显著下降，ALB升高，观察组肝功能指标改善幅度更为显著，提示恩替卡韦与康艾注射液联合使用可促进肝细胞代谢功能，胆红素排泄增多，肝脏负荷减轻，肝功能得以改善，进而抑制乙肝病毒的复制作用。

肝脏是人体蛋白质及多种酶的合成场所，储备、代偿及再生能力强，人体血浆中绝大多数凝血因子、抗凝血因子及纤维蛋白溶解因子均在肝脏合成，故肝脏在维持凝血系统平衡过程中发挥重要临床作用。肝脏损害程度与血浆凝血因子的减少呈正相关，随着肝功能损害 的严重，凝血因子合成减少，凝血功能障碍。本研究发现2组治疗后PT、APTT、TT及FIB均显著下降，且观察组下降幅度更为显著。

肝癌伴HBV感染患者细胞免疫功能紊乱，导致病毒长期存在，肝癌发生发展。HBV-DNA水平与肝癌细胞水平呈正相关，控制HBV-DNA水平含量可有效缓解病情发展[20]。AFP是肝癌特异性肿瘤标志，随着病情恶化，AFP含量急剧升高。本研究治疗后，2组HBV-DNA及AFP水平均显著下降，观察组下降幅度更为显著，提示两药联合使用可发挥协同作用，减少病毒侵袭。

综上所述，恩替卡韦联合康艾注射液治疗晚期肝癌伴HBV感染的临床疗效显著，可以有效改善患者肝功能及凝血功能，降低HBV-DNA及AFP水平，提高生活质量，值得推广应用。

[1] 罗 杰，李向永，吴元凯，等.恩替卡韦初治及核苷酸类似物经治慢性乙型肝炎患者5年的疗效分析〔J〕.中华实验和临床感染病杂志，2013，7(1)：19-26.

[2] Liu WC，Liu QY.Molecular mechanisms of gender disparity in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma〔J〕.World J Gastroenterol，2014，20(20)：6252-6261.

[3] 戚 勋，威越纯，张 琴.恩替卡韦叠加聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者48周疗效及安全性〔J〕.中华传染病杂志，2013，31(3)：181-182.

[4] Chen J，Wang J，Yang J，et al.Concurrent infection of hepatitis B virus negatively affects the clinical outcome and prognosis of patients with non-Hodgkin's lymphoma after chemotherapy〔J〕.PLoS One，2013，8(7)：e69400.

[5] 吴 鹤，吕素珍，应晓珍，等.中药辅助对肝癌放疗患者机体免疫力恢复的影响〔J〕.中华中医药学刊，2015，33(8)：1997-1999.

[6] 金 淑，梁 波，金 凤，等.伏立康唑联合康艾注射液治疗肺癌患者肺部真菌感染的效果评价〔J〕.中华医院感染学杂志，2015，25(20)：4670-4672.

[7] Lim YS，Han S，Heo NY，et al.Mortality，liver transplantation，and hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B treated with entecavir vs lamivudine〔J〕.Gastroenterology，2014，147(1)：152-161.

[8] 周红萍，严 俊，陈晓瑾，等.慢性乙型肝炎患者恩替卡韦治疗的临床疗效观察〔J〕.中华医院感染学杂志，2014，24(17)：4237-4239.

[9] Leung N，Peng CY，Hann HW，et al.Early hepatitis B virus DNA reduction in hepatitis B e antigen-positivepatients with chronic hepatitis B： A randomized international study of entecavir versus adefovir〔J〕.Hepatology，2009，49(1)：72-79.

[10] 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中华肝脏病杂志，2011，19：13-24.

[11] 王文欢，曹建彪.乙型肝炎病毒相关性肝癌抗病毒治疗的现状〔J〕.世界华人消化杂志，2013，21(5)：415-420.

[12] 夏 欢.HBV相关性肝癌的抗病毒研究现状〔J〕.实用癌症杂志，2012，27(4)：429-431.

[13] Morris CJ，Hill M，de Medina M，et al.Comparison of detection and quantification of HBV DNA in chronic HBeAg negative and positive patients by Abbott RealTime HBV and Roche Cobas TaqMan HBV assays〔J〕.J Virol Methods，2013，193(2)：391-393.

[14] 安西全，韩海英，黄秀香.恩替卡韦联合康艾注射液对HBV相关性中晚期肝癌患者生活质量、血生化及不良反应的影响〔J〕.河北医药，2015，37(1)：82-84.

[15] 王婉茹.康艾注射液在晚期原发性肝癌姑息治疗中的疗效分析〔J〕.中国肿瘤，2012，21(11)：874-876.

[16] Coffin CS，Mulrooney-Cousins PM，Osiowy C，et al.Virological characteristics of occult hepatitis B virus in a North American cohort of human immunodeficiency virus type 1-positive patients on dual active anti-HBV/HIV therapy〔J〕.J Clin Virol，2014，60(4)：347-353.

[17] 施海燕，廖宝林，黄婉莹，等.恩替卡韦对高病毒量HBV感染并肺结核患者肝损害的临床疗效〔J〕.中华实验和临床感染病杂志，2013，7(4)：45-48.

[18] 张绍全，赖 菁，谢仕斌，等.丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶是反映HBeAg阴性慢性乙型肝炎肝组织炎性分级的敏感指标〔J〕.中华传染病杂志，2011，29(8)：463-467.

[19] 李晓明.隐匿性HBV感染与原发性肝癌患者的疾病进展及预后的相关性研究〔J〕.实用癌症杂志，2016，31(6)：979-982.

[20] 韩海英，叶迎宾，安西全.恩替卡韦联合康艾注射液治疗HBV 相关性中晚期肝癌的疗效分析〔J〕.安徽医学，2013，34(2)：212-213.