1例肱骨骨折延迟愈合的锝亚甲基二膦酸盐静滴治疗观察

刘红娟，赵明

(1河南省洛阳正骨医院，河南洛阳 471000；2河南省骨科医院)

骨折未能在平均时间(3～6个月)内愈合称为延迟愈合，对骨折延迟愈合可再行非手术治疗4～12周，如骨折仍未愈合，则必须考虑继续非手术治疗或按骨不连治疗[1～3]。骨折延迟愈合是骨伤科常见并发症，以往非手术疗法多用体外超声、电刺激、磁疗及中药等。锝亚甲基二膦酸盐(99Tc-MDP)为高锝酸钠注射液与注射用亚锡亚甲基二膦酸盐临用前混合而成的无菌无色溶液，具有促进新骨形成、抑制破骨、消炎镇痛的功效，以往多用于治疗骨与关节疾病[4～7]，但关于99Tc-MDP用于治疗骨折延迟愈合目前尚无报道。2015年10月29日，我们采用99Tc-MDP静滴治疗肱骨骨折延迟愈合患者1例，取得良好疗效。现报告如下。

1　 临床资料

肱骨骨折延迟愈合患者1例，男，46岁。2015年2月17日，患者以“交通伤右上肢畸形、肿痛、活动受限6 h余”为主诉入住安徽省某市人民医院，诊断为右肩关节脱位、右肱骨大结节骨折、右肱骨干粉碎性骨折、右桡神经损伤、右肩袖损伤。伤后9 d在全麻下行右肩关节复位并肱骨大结节骨折、肱骨干粉碎性骨折切开复位内固定、肩袖损伤探查修复、桡神经探查术。术后患者右上肢末梢血循好，右腕关节、右手指伸屈活动正常，右手虎口区麻木。术后2个月余X线检查显示右肱骨大结节骨折已正常愈合。右肱骨骨折端折线清晰，无骨痂生长。患者术后口服三七伤药片(江苏省四环生物制药厂)，3次/d，每次3片，于2015年7月15日停止用药。术后4个月余X线检查显示右肱骨骨折端折线清晰，无骨痂生长。2015年10月27日(术后8个月)，患者因右肱骨骨折延迟愈合收入我院门诊，右肩关节上举、后伸障碍，右肘关节伸屈活动受限，行SPECT/CT检查，融合图像显示右侧肱骨多发性陈旧性骨折，放射性核素异常浓聚、通过折端。提示右侧肱骨陈旧性骨折，中段骨折端愈合中。CT正位像显示右肱骨骨折端折线清晰，无明显骨痂生长。门诊诊断：①右肱骨陈旧性骨折延迟愈合；②右肩关节脱位术后；③右桡神经损伤。逐收入院。

2　 99Tc-MDP静滴方法及疗效

患者于2015年10月29日行第1疗程治疗，治疗方法参照文献[5,8]，应用99Tc-MDP静滴治疗，22 mg/次，1次/d，治疗10 d间隔2 d，治疗3个10 d为1个疗程。患者于2015年12月3日出院。第1疗程治疗28 d X线正位像显示右肱骨骨折端折线基本消失。患者于2016年1月14日再次入住我院行第2疗程治疗，应用99Tc-MDP静滴治疗，22 mg/次，1次/d，治疗10 d间隔2 d，治疗2个10 d为1个疗程。患者于2016年2月5日出院。第2疗程治疗的7 d X线正位像显示右肱骨骨折端已基本骨性愈合。第2疗程治疗2个月X线正位像显示右肱骨骨折端已骨性愈合。患者于第2疗程后3个月在我院手外一科行右肱骨干粉碎性骨折、右肱骨大结节骨折内固定取出术，术后9 d X线正位像显示骨折线消失，愈合良好。内固定取出术后1个月患者右肘关节伸屈功能恢复良好。

3　讨论

骨折延迟愈合常见的全身因素有吸烟、营养不良、骨质疏松、骨代谢性疾病、应用抑制骨生长药物等[9～11]，局部因素有血供障碍、感染、内固定不当等。本例患者无上述疾病及吸烟嗜好。肱骨干骨折是临床上常见的上肢骨折，常规治疗方法是切开复位钢板内固定术，但此术式在暴露术野过程中过多地剥离局部软组织和破坏骨膜血供，导致骨折不愈合(高达5.8%)。文献[12～15]报道，术中操作未能有效保护软组织、损伤区域软组织是术后骨折延迟愈合及不愈合的主要原因。分析本例患者，肱骨骨折延迟愈合的原因主要是原始损伤严重、术中操作中软组织剥离过多所致。植骨及局部内固定为另外治疗骨折延迟愈合或不愈合的常用的治疗方法，但仍有部分患者术后不能及时愈合[16～24]，且深部感染、神经损伤等主要并发症的发生率为8.6%[25]。以往非手术疗法多用体外超声、电刺激、磁疗等，中国传统医学也有中药促进骨折延迟愈合的报道[26]。据张斌青等[27]研究，SPECT/CT融合图像可以提供显像剂(99mTc-MDP)是否通过骨折端的确切信息，实现了对骨折愈合情况的早期准确判断。当骨折端有部分显像剂通过时，提示存在骨折修复，通过进一步治疗可实现骨折愈合；当骨折端无显像剂通过时，提示骨折端没有钙盐沉积，无成骨活动，骨折处于不愈合状态，需再次手术治疗。因为99Tc 与99mTc分子量是相同，属于同质异能素[28]，99mTc-MDP与99Tc-MDP两者主要成分相同，均可与异常骨代谢区进行靶向结合，在人体内生物代谢途径也一样，核素骨显像病变关节摄取99mTc-MDP的量可直接反映病变关节吸收99Tc-MDP的量，所以骨折端有放射性核素浓聚、是应用99Tc-MDP治疗的依据。SPECT/CT融合图像显示右肱骨骨折端有放射性核素浓聚、通过，可以使用99Tc-MDP用来治疗。

99Tc-MDP的成份99Tc能抑制白细胞游走，保护超氧化物歧化酶，避免组织对自由基的破坏；MDP属二膦酸盐，能促进成骨细胞分裂和新骨形成，且能抑制破骨细胞活性[29]。Hernigou等[30]发现，Wnt信号转导通路等可能参与骨髓间充质干细胞促进骨不连愈合过程机制的调节。99Tc-MDP的有效治疗成分可抑制DKK-1的表达，从而有可能解除对Wnt信号通路的抑制，促进成骨细胞的增殖与功能[31]。因此，99Tc-MDP具有促进新骨形成、抑制破骨、消炎镇痛的功效。99Tc-MDP与骨扫描显像剂99mTc-MDP是同质异能素，99Tc是99mTc衰变的产物，可以看做相对稳定的同位素，在药品中是不具有放射性的微量元素，对患者无辐射[32]。与其他保守疗法比较，99Tc-MDP在治疗前后均给予血常规、肝肾功检验，前后对比未见明显异常，对骨生成区有亲和性，能特异性滞留在骨折端持续发挥作用，是一种不良反应极小、安全有效治疗骨科疾病的靶向药物。

本例患者首次骨折手术术后4个月余一直应用三七伤药片，此药具有消肿止痛、续筋接骨作用，但X线正位像显示疗效欠佳，肱骨骨折端没有骨痂生长。但在2015年10月29日应用99Tc-MDP静滴，2015年12月1日X线正位像显示右肱骨骨折端折线基本消失。应用99Tc-MDP仅1个月，右肱骨骨折端从无明显骨痂生长到骨折线基本消失，证明99Tc-MDP对骨折端骨痂生成有明显的促进作用。应用99Tc-MDP第2疗程后，2016年1月21日X线正位像显示右肱骨骨折端已基本骨性愈合，更证明99Tc-MDP对骨折延迟愈合疗效显著。

总之，应用99mTc-MDP显像剂进行SPECT/CT图像融合对骨折延迟愈合折端进行评估，静脉滴注99Tc-MDP治疗骨折延迟愈合是一种新的尝试(据查阅文献所知，也是第1例报道)，避免了患者二次手术的痛苦及并发症的发生，是安全有效的保守治疗骨折延迟愈合方法，值得进一步研究及推广应用。

参考文献：

[1] Canale ST, Beaty JH. Campbell′s operative orthopaedics[M]. Mosby: Elsevier, 2008:3529.

[2] 刘训志,陈文龙.注射用骨瓜提取物对四肢骨折愈合的预后效果[J].解放军医药杂志,2016,28(9):86-89.

[3] 杜增峰,朱强,马晓磊,等.胸腰椎爆裂骨折患者伤椎置钉与不置钉的术后骨折愈合、创伤程度、神经功能恢复的评估[J].海南医学院学报,2016,22(20):2420-2423.

[4] 郭会利,王军辉,郭树农,等.云克联合筋骨痛消丸治疗膝骨关节炎的临床研究[J].中医正骨,2013,25(6):24-28.

[5] 李盼盼,郭会利,郭树农,等.云克治疗非创伤性早期股骨头缺血性坏死疗效观察[J].风湿病与关节炎,2016,5(1):29-31.

[6] 郭会利,叶艳君,李盼盼,等.云克静脉滴注联合活血通络方口服治疗距骨骨软骨损伤的临床研究[J].中医正骨,2016,28(3):9-13.

[7] 吴朝庆,史爱萍,王存堂,等.云克联合藏药浴治疗骨关节炎临床观察[J].新中医,2017(4):67-69.

[8] 张萌萌,刘忠厚,吴乃宝,等.云克对绝经后骨质疏松骨代谢调节的作用[J].中国骨质疏松杂志,2008,14(9):659-660.

[9] Marti RK, Kloen P. Concepts and cases in nonunion treatment[J]. Georg Thieme Verlag, 2011,504(1):24-33.

[10] 汪雷,刘林娟,肖黎,等.瘦素对大鼠胫骨骨折愈合的促进作用[J].江苏医药,2016,42(1):7-9.

[11] 徐建民,王兆朋,王恒孝.骨形态发生蛋白-2在兔骨折愈合过程中的作用[J].中国矫形外科杂志,2016,24(10):920-925.

[12] 周磊,陈柯,田可为,等.双钢板内固定结合自体髂骨植骨治疗股骨干骨折不愈合[J].中医正骨,2016,28(2):47-48.

[13] 朱书涛,刘洋,张明辉,等.股骨粗隆间骨折DHS内固定术后骨折不愈合的危险因素[J].中国矫形外科杂志,2016,24(12):1076-1079.

[14] 史宗新,王世坤,丛云海,等.锁定加压接骨板治疗四肢骨折发生并发症的原因分析及处理[J].中华创伤骨科杂志,2015,3(17):268-270．

[15] 王永江,杨物鹏,高锋,等.老年骨质疏松性椎体压缩骨折不愈合的影响因素[J].临床骨科杂志,2017,20(1):35-37.

[16] Borrelli J Jr, Prickett WD, Ricci WM．Treatment of nonunions and osseous defects with bone graft and calcium sulfate[J]. Clin Orthop Relat Res, 2003(411):245-254．

[17] 陆维举,褚立涛,闫韵飞,等.外固定架联合克氏针固定治疗锁骨感染性骨折不愈合[J].中国骨与关节损伤杂志,2017,32(9):975-976.

[18] 袁鹏.双钢板内固定自体髂骨植骨治疗股骨干骨折不愈合疗效分析[J].河南外科学杂志,2017,23(4):120-121.

[19] 杜贵强,张晓东,刘又文,等.髓内钉附加侧板联合自体髂骨植骨治疗股骨干骨折术后钢板断裂骨折不愈合[J].中医正骨,2017,29(9):54-56.

[20] 陈定启,潘宇朝,陈德焱,等.阳和汤加减联合骨搬移术治疗股骨干骨折术后感染性骨不愈合的效果观察[J].中国临床新医学,2017,10(4):350-352.

[21] 焦志成,苗立新,王善好.手术配合中药治疗骨折不愈合15例[J].实用中医药杂志,2016,32(4):331-332.

[22] 汪玉中.赤参壮骨汤治疗骨折延迟愈合及骨折不愈合临床观察[J].四川中医,2017(6):141-143.

[23] 朱付平,谢求恩,孙之镐,等.单边外固定架在四肢长骨干骨折术后骨不愈合治疗中的应用[J].中国骨与关节损伤杂志,2017(5):551-552.

[24] 连霄,顾晓民,孙洪军,等.植骨后外固定支架固定联合健骨促愈中药治疗胫骨骨折不愈合的临床研究[J].中华中医药学刊,2017(10):2643-2645.

[25] 赵学琴,周智勇,王丹,等.体外冲击波治疗骨不连[J].中华创伤骨科杂志,2006,8(11):1075-1077.

[26] 劳永锵,范伟锋,陈捷军.中药治疗骨折迟缓愈合45例[J].北方药学,2011,8(6):19.

[27] 张斌青,宋青凤,王军辉,等．SPECT/CT显像对骨折延迟愈合的诊断价值[J].中华核医学与分子影像杂志,2014,34(8):305-307

[28] 陈洁,何跃,何成松.锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液药理研究进展[J].中国药房,2010,21(6):553-555.

[29] 潘中允.放射性核素治疗学[M].杭州:人民卫生出版社,2006:492-497.

[30] Hernigou P, Guissou I, Homma Y, et al. Percutaneous injection of bone marrow mesenchymal stem cells for ankle non-unions decreases complications in patients with diabetes[J]. Int Orthop, 2015,39(8):1639-1643.

[31] 刘思佳,孙占娟,左晓霞,等.99Tc-亚甲基二膦酸盐对胶原诱导性关节炎大鼠骨侵蚀的治疗作用[J].国际病例科学与临床杂志,2010,30(2):123-129.