合并轻度低白蛋白血症的非小细胞肺癌患者多西他赛联合顺铂化疗后不良反应观察

李晓兵，薛玉梅，孟岩，马天，柴爱军

(石家庄市第一医院，石家庄 050011)

非小细胞癌(NSCLC)是临床常见的恶性肿瘤类型，约占全部肺癌的80%，多数患者确诊时已是晚期，预后较差，临床上常采用以化疗为基础的综合治疗手段。研究[1,2]证实，以铂类为基础的两药联合方案已经成为NSCLC一线或辅助治疗的标准化疗方案，而顺铂联合多西他赛为其中的重要方案之一，为患者带来了极大的生存获益。NSCLC患者常因营养不足、肿瘤消耗、积液渗出等多种因素出现低白血症，而血清白蛋白作为药物的贮存或运输载体，在机体发生低蛋白血症时会影响化疗药物的体内过程，进而影响药物的毒性反应。而临床上针对存在轻度低蛋白血症的NSCLC患者化疗安全性问题尚未引起临床医生足够的重视，在用药方案或剂量选择上未进行合理化调整。目前，关于合并轻度低蛋白血症的NSCLC患者应用多西他赛和顺铂的用药安全性问题尚未见相关报道。本研究观察了NSCLC合并轻度低白蛋白血症患者多西他赛联合顺铂化疗后的不良反应，现将结果报告如下。

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1　 资料与方法

1.1临床资料 NSCLC患者195例，男108例，女87例；年龄44～68岁，平均59.2岁；病理分型：肺鳞癌134例，肺腺癌43例，腺鳞癌18例；转移情况：肺或胸膜转移76例，肝转移25例，颈部淋巴结或纵隔淋巴结转移各8例，骨转移33例；化疗情况：行辅助化疗53例，一线化疗142例；化疗疗程最长3次，平均2.3次；化疗前白蛋白水平30.1～47.6 g/L，平均39.1 g/L。纳入标准：①经病理或组织细胞学确诊；②肝肾功能、血液学指标均无明显异常；③东部肿瘤协作组织(ECOG)的活动能力(PS)评分0～1分；④采用多西他赛联合顺铂治疗，均为一线或辅助化疗，化疗疗程范围1～3次；⑤既往未曾出现Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制；⑥化疗前血清白蛋白水平>30 g/L；⑦年龄18～70岁。排除标准：伴随严重的心脑血管病或其他影响患者生存期的严重疾病。所有患者按照化疗前白蛋白水平分为观察组75例(白蛋白水平30～40 g/L，轻度低白蛋白血症)和对照组120例(白蛋白水平正常)。

1.2化疗方法两组化疗前均给予止吐、胃黏膜保护及补液等常规预处理，在化疗前1 d开始口服地塞米松8 mg，2次/d，连服4 d，以预防过敏反应和体液潴留，同时能与5-HT3受体拮抗剂起协同作用，加强止吐效果；化疗前30 min静滴托烷司琼5 mg或昂丹司琼8 mg止吐、泮托拉唑钠40 mg抑酸保护胃黏膜，肌注甲氧氯普安20 mg，2次/d。两组均采用TP方案化疗，即静滴多西他赛75 mg/m2(20 mg)，第1天；静滴顺铂25 mg/m2(30 mg)，第1～3天；使用顺铂同时水化及静滴甘露醇125 mL利尿，以减少药物在肾小管中的聚集，降低顺铂对肾脏的毒性；化疗后每周复查血常规1～2次及肝功能、肾功能、心电图各1次。

1.3不良反应评定标准参照美国国立癌症研究院通用毒性标准评价不良反应，每一种不良反应的严重度分为Ⅰ～Ⅴ级，其中以Ⅰ～Ⅱ级为低级反应，Ⅲ～Ⅳ级为严重毒副反应，Ⅴ级为死于毒性。

1.4统计学方法采用SPSS16.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 　结果

观察组血液系统不良反应发生率为28%(中性粒细胞减少Ⅰ级1例、Ⅱ级6例、Ⅲ级5例、Ⅳ级4例，血小板减少Ⅰ级3例，血红蛋白下降Ⅰ级2例)，对照组为15.8%(中性粒细胞减少Ⅰ级6例、Ⅱ级4例、Ⅲ级3例、Ⅳ级1例，血小板减少Ⅰ级3例，血红蛋白下降Ⅰ级2例)，两组比较，P<0.05；观察组胃肠系统不良反应发生率为24%(恶心Ⅰ、Ⅱ级各3例，呕吐Ⅰ级4例、Ⅱ级2例，腹泻Ⅰ级3例，口腔黏膜炎Ⅰ级2例、Ⅱ级1例)，对照组为20%(恶心Ⅰ级5例、Ⅱ级3例，呕吐Ⅰ级5例、Ⅱ级3例，腹泻Ⅰ级5例，口腔黏膜炎Ⅰ级2例、Ⅱ级1例)，两组比较，P>0.05；观察组皮肤及皮下组织不良反应发生率为8%(皮疹Ⅰ级3例、指甲改变Ⅰ级3例)，对照组为6.7%(皮疹Ⅰ级4例、指甲改变Ⅰ级4例)，两组比较，P>0.05；观察组神经系统不良反应发生率为8%(肢端感觉麻木Ⅰ级5例，Ⅱ级1例)，对照组为6.7%(肢端感觉麻木Ⅰ级7例，Ⅱ级1例)，两组比较，P>0.05；观察组全身性疾病不良反应发生率为4%(体液潴留Ⅰ级3例)，对照组为3.33%(体液潴留Ⅰ级4例)，两组比较，P>0.05；观察组肝胆系统不良反应发生率为4%(转氨酶升高Ⅰ级2例，Ⅱ级1例)，对照组为3.33%(转氨酶升高Ⅰ级3例，Ⅱ级1例)，两组比较，P>0.05；观察组肾功能损伤发生率为4%(血肌酐升高Ⅰ级3例)，对照组为3.33%(血肌酐升高Ⅰ级4例)，两组比较，P>0.05。

3　 讨论

血清白蛋白是血浆中含量最丰富的蛋白质，具有维持血浆胶体渗透压以及贮存和转运内源性代谢产物和外源性药物分子等重要生理功能[3]。血浆蛋白与药物结合是影响药物分布的重要因素，血中游离药物浓度的变化是决定体内药物处置、继而影响药效及毒性反应的重要因素之一[4]。临床中用药后，药物的相互作用、治疗作用和不良反应均涉及药物与血浆蛋白结合的问题。研究[5]显示，在抗结核的治疗过程中，低蛋白血症使患者药物性肝损害的发生率增高，低蛋白血症时，血浆蛋白结合率越高的药物，其游离血药浓度增加的相对越高，其治疗作用或毒性反应也会相应的增加。癌症患者作为一类特殊疾病人群，肿瘤自身的高代谢消耗，肝功能异常时的蛋白质合成减少，多周期放化疗造成患者的食欲下降、恶心、呕吐易致营养物质摄入不足，存在恶性胸、腹水患者蛋白质的渗出，手术患者术后早期普遍存在营养不良[6,7]，以及由肿瘤和宿主相互作用产生大量的细胞因子诱导的急性时相反应，引起机体蛋白质代谢紊乱，同样促进了低蛋白血症的形成[8]，以上原因均可导致体内白蛋白水平的降低，可对患者的预后造成不利的影响。癌症患者并发的低蛋白血症一直是困扰临床工作者的一个难题，临床往往针对低白蛋白水平的不同程度，给予相应的治疗。临床中对于重度低蛋白血症患者医生用药方面比较慎重，往往在提高血浆白蛋白水平后方给予化疗药物，而合并轻度低白蛋白水平的患者，临床在药物选择或剂量调整方面未引起足够的重视，常为了按期完成化疗，即使白蛋白水平未在正常范围内也如期给予化疗，存在一定的安全隐患。近年来，肺癌已经成为全球最常见的几种恶性肿瘤之一，在许多国家肺癌的致死率是各个恶性肿瘤之首。在我国，每年约30万人被诊断患有肺癌，约25万人因肺癌死亡[9,10]，我院肿瘤科于2017年成立肺癌研究中心，收治的肿瘤患者中肺癌约占30%，其中以NSCLC居多，多数患者确诊时已属于晚期。化疗是肺癌全身治疗的重要手段，以铂类为主的二药联合化疗是目前公认的晚期NSCLC的一线方案。常用的方案有紫杉类联合铂类、吉西他滨联合铂类、长春瑞滨联合铂类等，多种含铂双药组合产生类似的客观缓解率和存活率，铂双药方案的毒性和药动学特点略有不同，因此临床医生应当对患者因人而异实施治疗[11]。

多西他赛为紫杉类抗肿瘤药物，通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖[12]。药代动力学指标显示，多西他赛的药代动力学特点符合三室药代动力学模型，α、β、γ半衰期分别为4、36 min及11.1 h，多西他赛与蛋白亲和力高，其与血浆蛋白广泛结合，蛋白结合率约94～97%，因而血浆白蛋白浓度可显著影响多西他赛的清除率[13]。据临床报道，应用多西他赛常见的不良反应有骨髓抑制、消化道反应、过敏反应、乏力、皮肤及皮下组织类反应、体液潴留等。骨髓抑制中最常见的为中性粒细胞减少，可逆转且不蓄积，减少至最低点的中位时间为7 d[14]。顺铂作为临床常用的铂类化疗药物，能与DNA结合形成交叉键，抑制肿瘤细胞DNA及RNA的合成，具有疗效确切和抗肿瘤谱广的优点。顺铂静脉给药后分布于全身各组织，其大部分和血浆蛋白结合，代谢呈双向性，半衰期α相为25～49 min，表示游离铂的血浆清除率，半衰期β相为58～73 h，表示结合铂的排泄率[15]。顺铂不良反应主要是肾毒性和消化道反应，毒性谱与其他抗肿瘤药物有所不同，因此易与其他抗肿瘤药物配伍，且无交叉耐药性。顺铂血液学毒性较轻，表现为白细胞和或血小板减少，一般在3周左右达高峰，4～6周恢复[16]。

本研究显示，两组在骨髓毒性及严重骨髓抑制上比较有差异，这表明轻度低蛋白血症对化疗安全性造成明显影响，即使轻度低蛋白血症时多西他赛或顺铂的游离血药浓度增加，毒性增加，加重了骨髓毒性，临床医生应当引起足够的重视，在治疗NSCLC的其他方案中，吉西他滨的蛋白结合率非常低，几乎可以忽略不计，也就是说在存在低蛋白血症时，吉西他滨的游离血药浓度基本不受影响，那么将多西他赛替换为吉西他滨是否会降低严重骨髓抑制的发生率，确保治疗安全性的最大化，值得我们进一步去研究和探索。

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