溃疡性结肠炎发病机制及治疗研究进展

刘西洋，梅浙川

（1.重庆医科大学2014级在职硕士研究生，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆 400010）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）又称非特异性结肠炎，是一种主要累及结直肠的病因尚不十分清楚的慢性非特异性炎症性疾病，病变部位主要在直肠或结肠的黏膜与黏膜下层。临床以腹痛、腹泻、黏液脓血便为主要表现，发病年龄主要为17～40岁［1］。发病与免疫系统紊乱、遗传因素、环境因素、微生物感染因素相关。现将近年来溃疡性结肠炎的发病机制及治疗研究进展综述如下。

1 西医发病机制

遗传因素。国外学者［2］对于454例UC患者进行研究发现，10.1%患者存在有家族病史。另外，发现UC发病率与人种有关，如欧洲及北美白种人发病率较高，亚洲黄种人发病率较低［3］。UC遗传基础主要在于基因，基因与肠上皮细胞屏障功能、先天免疫应答、细胞自噬和抗原识别有关。有研究发现关系最为密切的是HLA-II类基因，UC患者结肠黏膜上皮细胞HLA-DR抗原表达增多［4］。也有研究发现miRNA（即microRNA）在UC发病中起重要作用，因为发现其中基因可影响肠上皮细胞异常凋亡，破坏肠粘膜完整性及肠道屏障，导致炎症反应加重［5］。然而，基因遗传具体机制不明，主要是因UC遗传基因具有多态性，主要表现为免疫相关基因多态性以及与炎症相关因子白介素及白介素受体基因多态性。

免疫因素。肠道黏膜免疫系统在UC的发生、发展、转归过程中始终发挥重要作用；主要为肠道分泌细胞因子以及肠道免疫细胞。研究发现免疫细胞（如淋巴细胞、单核细胞等）和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞）经刺激后可合成一类高活性、多功能的小分子多肽类或糖蛋白类物质及细胞因子［6］。研究发现UC发生与这些细胞因子（包括促炎因子IL-6、IL-9、IL-12、INF，抗炎因子IL-2、IL-4、IL-19，脂肪组织分泌瘦素，脂肪细胞分泌脂联素）密切相关。目前认为UC患者的肠黏膜中抗炎细胞因子水平下降，促炎细胞因子水平升高，导致免疫调节失衡。此外UC的发病还与免疫细胞有关，如树突状细胞、巨噬细胞的功能紊乱可能促进肠道炎症反应的发展［7］。

T淋巴细胞凋亡因素。T淋巴细胞凋亡的异常调节可导致UC的发生［8］。Bcl-2蛋白是一种具有抑制细胞凋亡作用的蛋白，可抑制CD4+T细胞凋亡。而CD4+T细胞在肠黏膜内过度聚集，可释放多种炎性因子和血管活性物质，促进并加重炎性反应。

环境因素。在溃疡性结肠炎发病过程中，环境因素也起到非常重要的作用。包括饮食，抗生素和非甾体类抗炎药的使用，主要是改变了黏膜屏障的完整性，免疫应答或肠腔内的微环境，最终影响炎症敏感性［9］。目前有研究发现过量摄入肉类、蛋奶类等食物，可增加UC的患病风险［10］。感染和非甾体类抗炎药能暂时性启动非特异性炎症，破坏黏膜屏障并激活先天性免疫反应，在易感宿主体内导致共生细菌抗原和佐剂的吸收增加，刺激持续性的T细胞介导的肠炎产生。

微生物影响。人体肠道内存在结构复杂、数量庞大的共生微生物群，其在人体肠道黏膜表面附着定植，构成肠道黏膜的生物屏障。正常人体肠道菌群作为生物屏障，对肠道的非特异性防御及维持肠道正常生理功能具有重要作用。现在多数学者认为肠道菌群失调与UC发病关系密切。有学者研究表明UC患者肠道内的普通拟杆菌、脆弱拟杆菌和卵形拟杆菌属细菌的比例和数量与正常患者相比均明显增加［11］，可造成肠道菌群的生态失衡，而肠道有益菌群的补充可恢复肠道菌群的生态平衡，降低肠道致病菌产生的肠源性毒素，促进机体对营养物的消化，合成机体所需要的维生素，抑制病原菌的定植和侵袭。刘志威等［12］通过分析46例UC患者（活动期26例，缓解期20例）和28例健康人粪便标本中大肠杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌数量，发现UC患者大肠杆菌数量显著高于健康人。双歧杆菌和乳酸杆菌数量显著低于健康人；缓解期患者大肠杆菌数量显著低于活动期，双歧杆菌和乳酸杆菌数量显著高于活动期。Nemoto H等［13］利用末端限制性片段长度多态性（T-RFLP）技术和实时荧光定量PCR分析48例UC患者的粪便标本，发现UC患者粪便微生物菌群多样性明显降低，主要表现为厌氧菌（拟杆菌和梭菌亚群XlVab）数量明显低于健康人，肠球菌数量显著高于健康人。总之UC患者肠道菌群失调主要表现为益生菌数量减少，病原微生物大量繁殖。

2 中医病因病机

溃疡性结肠属中医“下利”、“久泻”、“久痢”、“肠癖”、“痢疾”等范畴。《景岳全书》记载“凡病里急后重者，病在广肠最下之处，而其病本则不在广肠而在脾肾”。指出本虚为脾肾两虚，标实为湿、痰、热、瘀、毒。周福生认为病位在脾胃与大小肠，脾虚为发病之根本，湿热为致病之标，血瘀为局部病理变化，本虚标实，寒热错杂是其发病特点［14］。危北海等［15］认为初起外邪留滞于大肠，郁热破血致病。病变可涉及气分与血分，初期多属气分，久病则在血分。焦君良等［16］认为是因局部毒邪壅滞，产生包括各种致病因素的毒邪以及病理产物的毒邪，阻碍气机，导致经络阻塞，气血凝滞。病延日久，必将毒瘀壅滞，进而化瘀成痈，损及脏腑，耗伤正气，而使病情反复发作迁延不愈。并提出了“从痈论治”。俞长荣认为溃疡性结肠炎属“久泻”、“腹痛”范畴，临床多见气血同病，多以肾阳亏虚为本、肝郁、湿热、血瘀等为标［17］。总结素体脾气虚弱是发病基础，病因为感受外邪、饮食不节（洁）、情志失调等。病位在大肠，与脾、肝、肾、肺诸脏的功能失调有关。病机为湿邪（热）、瘀热、热毒、痰浊、气滞、血瘀等，病理特征表现：活动期多属实证，主要病机为湿热蕴肠，气血不调，而重度以热毒、瘀热为主，反复难愈者应考虑痰浊血瘀的因素。缓解期多属虚实夹杂，主要病机为脾虚湿恋，运化失健。或可出现肝郁、肾虚、肺虚、血虚、阴虚和阳虚的临床证候［18］。

3 西医治疗

氨基水杨酸类药物。目前临床治疗轻中度的UC患者首先选用氨基水杨酸类药物治疗，可小剂量长期维持治疗。氨基水杨酸类主要包括柳氮磺胺吡啶、5-ASA类药物的改进剂型等。柳氮磺胺吡啶能在大肠还原生成5-ASA及磺胺嘧啶，主要通过5-ASA在炎性病变处发挥药理作用而对UC产生治疗作用。郎红娟等［19］关于氨基水扬酸治疗溃疡性结肠炎的临床研究结果显示，氨基水杨酸组治疗总有效率为96.29%，常规治疗组总有效率为83.2%。但是，柳氮磺胺吡啶治疗溃疡性结肠炎不良反应较多，主要有皮疹、肝功能不全、血液系统等疾病；剂量服用增大还会出现消化道不适、男性不育。美沙拉嗪是目前治疗溃疡性结肠炎常用药物，有研究用美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎优于柳氮磺胺吡啶，但在完全缓解率及复发率无明显差异，而美沙拉嗪不良反应要低于柳氮磺胺吡啶［20］。

糖皮质激素。60多年来糖皮质激素已经成为治疗溃疡性结肠炎主要药物，但是糖皮质激素的不良反应较多，如短期不良反应为痤疮、水肿、糖耐量异常、消化道出血等，长期不良反应为易感染、骨质疏松、向心性肥胖、肌无力、儿童发育障碍等。因此，必须掌握糖皮质激素治疗溃疡性结肠炎适应征：①中重度活动性溃疡性结肠炎，口服糖皮质激素作为一线治疗［21］。对需住院的急性重度溃疡性结肠炎静脉使用糖皮质激素作为首选［22］。刘洪倩［23］将40例重症UC患者随机分组，治疗组用激素加氨基水杨酸治疗，对照组单用氨基水杨酸治疗。12周后提示治疗组高于对照组，提示激素治疗有效。也有学者通过系统分析1974年至2006年发表的糖皮质激素治疗ASUC的随机对照研究，发现总有效率67%［24］。②轻中度广泛活动性溃疡性结肠炎，5-氨基水杨酸类药物治疗4～8周无应答者，口服糖皮质激素作为二线治疗诱导完全缓解［21］。③轻中度溃疡性直肠炎或者病变局限在直肠及乙状结肠的左半结肠炎，直肠局部应用5-氨基水杨酸类药物无应答者，直肠局部使用糖皮质激素作为二线治疗诱导完全缓解［21］。为了克服传统药物的不良反应，一些具有高度局部活性和肝脏首过效应、低全身效应的新型糖皮质激素，如倍氯米松、布地奈德等成为药物研发的热点。倍氯米松双丙酸酯口服5mg/d或10mg/d治疗广泛或左半结肠炎均有良好效果，患者耐受性好，对下丘脑-垂体-肾上腺轴并无抑制作用［25］。另外，糖皮质激素因为其副作用不用于溃疡性结肠炎维持治疗。

免疫抑制剂。持续存在的肠黏膜免疫失调是UC发病的关键，免疫抑制剂发挥作用是通过不同机制抑制T淋巴细胞激活与增殖，降低细胞毒性T细胞的作用，从而抑制免疫反应性炎症。因此，免疫抑制剂主要应用于激素治疗无效或激素依赖的UC，免疫抑制剂是UC的二线药物。目前常用于溃疡性结肠炎免疫抑制有硫唑嘌呤、环孢素。王培龙等［26］对免疫抑制剂治疗UC进行研究，治疗组给予硫唑嘌呤或甲氨蝶呤、重度的环孢素治疗，对照组常规治疗，提示中重度UC患者选择免疫抑制剂治疗效果较佳。但是，免疫抑制应用于溃疡性结肠炎治疗不良反应较多，发生率较高；如丁辉等［27］对AZA治疗UC的不良反应进行分析，其中发生不良反应共43次，1个月内发生不良反应占48%，因此必须密切监测不良反应。

生物制剂。生物制剂通过抑制免疫抑制途径中的关键因子发挥作用，目前常见生物制剂有人源性抗TNF单克隆抗体如英夫利昔、阿达木单抗以及新的细胞因子抑制剂包括人类抗IL-12抗体、fontolizumab、选择性细胞黏附分子抑制剂和抗CD3单克隆抗体。其中英夫利昔能加快肠道损伤的粘膜修复，减少激素用量。刘婧等［28］应用英夫利昔治疗中重度溃疡性结肠炎29例，治疗后1周腹泻、腹痛及发热症状均有好转；第6周时症状缓解率72.4%、黏膜愈合率48.3%、临床缓解率41.4%。阿达木单抗与英夫利昔的治疗机制相同，但不良反应较英夫利昔少，英夫利昔不能耐受的患者可考虑选用阿达木单抗。周正［29］对阿达木单抗治疗UC，对照组以氨基酸水杨酸或激素治疗，结果阿达木单抗治疗总有效率更高。生物制剂是治疗IBD的新的方法，但生物制剂的价钱昂贵，故国内目前应用生物制剂的治疗不多。

微生物制剂。肠道细菌紊乱是肠道炎症发生的始发因素［30］。微生态治疗UC主要通过免疫、抑菌、加强肠道的抵抗等发挥作用。微生态疗法是对人体的肠道的菌群的补充，使肠道功能恢复抵抗外来的病毒的侵蚀。益生菌制剂是指能促进肠道内菌群平衡、对宿主发挥有益作用的活性微生物制剂。常见益生菌包括乳酸杆菌、双歧杆菌、酪酸梭菌、酵母菌、地衣芽孢杆菌、枯草杆菌等。谷继伟等［31］应用双歧杆菌治疗UC120例取得良好的疗效。也有学者认为阿泰宁（酪酸梭菌）在治疗UC不仅与美沙拉嗪有协同作用［32］，而且能够有效治疗噁唑酮诱导的大鼠结肠炎［33］。朱伟清［34］用整肠生联合美沙拉嗪缓释颗粒治疗UC，临床疗效优于单用美沙拉嗪，且不良反应发生率低，表明整肠生联合美沙拉嗪缓释颗粒治疗UC具有协同作用，两药联用效果优于单用美沙拉嗪缓释颗粒，是临床治疗溃疡性结肠炎的较好方法。

4 中医治疗

分型论治。脾胃病分会根据7个证型选用不同中药汤剂：大肠湿热证用芍药汤加减，热毒炽盛证用白头翁汤，脾虚湿蕴证选用参苓白术散加减，寒热错杂证用乌梅丸加减，脾肾阳虚证用理中汤合四神丸加减，肝郁脾虚证用痛泻药方加减，阴血亏虚证用驻车丸加减［18］。张相安［35］脾虚夹湿型治以补气健脾、和胃渗湿，湿热蕴结型治以清热利湿、调气化滞，血瘀肠络型治以活血化瘀、理肠通络，脾肾两虚型治以温补脾肾、涩肠止泻，肝脾不和型治以疏肝健脾、调气活血，气血两虚型治以补益气血化滞。陈治水［36］分为6个证型论治：大肠湿热证方用芍药汤加减，脾胃气虚证方用参苓白术散加减，脾肾阳虚证方用真人养脏汤加减，肝郁脾虚证方用痛泻要方合四逆散加减，阴血亏虚证方用驻车丸合四君子加减，血瘀肠络证方用少腹逐瘀汤加减。

分期论治。根据溃疡性结肠炎的病情变化特点，通常将本病分为活动期和缓解期。王志坤等［37］认为活动期多属实证，以湿热蕴肠、气血不调为主，治以清热化湿、行气导滞、凉血止血。缓解期多属虚实夹杂证，以正虚邪恋、运化失健为主，治以健脾补肾，调理气血、兼清余邪。脾虚湿盛，湿热蕴结为溃疡性结肠炎始终的主要病机，故应在健运脾胃，清热化湿的基础上随症加减。周滔等［38］治疗53例轻、中度初发或复发型溃疡性结肠炎患者，活动期予清肠化湿方合灌肠方，缓解期予扶正清肠方。结果中药组总有效率均优于西药组。

5 小 结

溃疡性结肠炎发病机制较为复杂，目前研究发现与自身因素（遗传、免疫、肠道微生态破坏）以及外部因素（感染、环境）密切相关，最终导致肠道黏膜屏障损伤，引起肠道菌群移位，肠道感染。目前溃疡性结肠炎药物治疗仍面临较多困境，如缺乏规范性治疗方案，昂贵药物价格限制对于药物选择，很多药物存在副作用，用药过程缺乏药物监测，另外，因溃疡性结肠炎病程 较长，患者依以性往往较差，这也给治疗带来困难。近年来中医治疗UC理论的完善、治疗手段的深入及拓宽，无疑对UC的治疗起到了巨大的促进作用。因此如何有效地将中西医治疗相结合，最大限度地增强治疗效果，减少并发症，需要进一步深入研究。