心脏压力超负荷状态下内源性心脏保护作用机制研究进展

梁宇明，何燕

(广西医科大学第一附属医院，南宁 530021)

心脏压力超负荷状态普遍存在于多种心血管疾病中，其中以高血压及心脏瓣膜疾病尤为突出。2016年中国心血管病报告显示：我国风湿性心脏病患者人数250万，高血压患者人数多达2.7亿[1]。因此，改善这些患者心脏压力超负荷状态，对改善患者预后具有重要意义。有研究表明，持续压力超负荷状态可引起心肌肥厚，主要表现为心肌纤维化[2,3]，还可诱导炎症反应，而炎症反应进一步引起心肌细胞损伤[4]，最终导致心肌重塑。同时，压力超负荷状态不仅影响心脏结构的改变，还可通过影响心肌细胞能量代谢，降低心脏的舒张和收缩功能[5]。在心脏压力超负荷状态下，机体主要通过调控特定的生长因子、基因、受体、蛋白及离子通道的表达或者依靠自身保护因子的机制来对抗心肌重塑、改善心肌能量代谢、对抗心肌离子通道异常、改善心肌供血环境及减少心肌细胞自噬等，实现内源性心脏保护作用。进一步研究早期心脏压力超负荷状态下内源性心脏保护作用的机制可为防治高血压、心脏瓣膜病和心力衰竭提供新思路，现就此研究进展进行综述。

1 对抗心肌重塑的机制

1.1 对转化生长因子β(TGF-β)的调控 TGF-β是一种多效性细胞因子，是最早发现的TGF-β超家族成员，总共5种亚型，分别是TGF-β1～5。在哺乳动物当中，目前只发现3种亚型，为TGF-β1～3。以TGF-β1最具代表性，其在体细胞中分布最广泛、含量最多、功能最强。TGF-β与多种疾病的发病机制存在一定联系，如结缔组织疾病、癌症和器官纤维化，尤其在器官纤维化中扮演了重要角色，是公认的器官纤维治疗靶标[6]。有研究表明，TGF-β1通过促进细胞外基质蛋白合成，引起细胞外基质大量沉积，导致心肌纤维化[7]。因此下调TGF-β表达，可缓解心肌纤维化，对抗心肌重塑。

骨形态发生蛋白和激活素膜结合抑制剂(BAMBI)是一种高度保守的跨膜蛋白，在人类中位于10号染色体p12.3～p11.2区域，共由260个氨基酸组成，包括N末端胞外结合域，C末端胞内结构域，短跨膜结构域。目前已证明，BAMBI可对TGF-β信号传导进行负反馈调节。研究发现，存在心脏压力超负荷状态的患者，如主动脉狭窄患者，心脏BAMBI的表达上调，并通过调节TGF-β信号来调节细胞外基质成分，以达到与当前心脏压力超负荷状况“平衡”的稳健重塑反应，起到保护心脏作用[8]。

同时还有研究证明，骨形态发生蛋白-7(BMP-7)也可对TGF-β信号传导进行负反馈调节。BMP为TGF超家族中最大的一个亚群,BMP-7是BMP家族的一员。BMP-7是由两个BMP-7单体通过二硫键形式结合而成的聚体糖蛋白。研究表明，BMP-7与心血管疾病的发生密切相关。Merino等[9]研究发现，在心脏压力超负荷状态时，BMP-7对左心室重塑和逆向重塑发挥有益作用，BMP-7通过阻止心肌细胞中TGF-β诱导的肥大程序和NIH-3T3成纤维细胞中的Col1A1启动子活性，缓解心肌纤维化，对抗心肌重塑，达到保护心脏目的，但是当BMP-7和TGF-β信号之间的平衡被打破，BMP-7则对抗心肌重塑能力下降，对心脏保护作用下降。

1.2 对基因的调控 Kruppel样因子(KLF)属于锌指转录因子家族其中的一个亚组，目前在哺乳动物体内共发现17个KLF因子，按发现的先后顺序分别命名为KLF1～17。这些KLF因子在生物体多种细胞类型中广泛表达，发挥着各自不同的作用。KLF15在心血管疾病的发生中扮演重要角色。目前研究证明，KLF15可以抑制心肌肥厚和心肌纤维化，是心肌重构的关键性因子[10]。余杨等[11]研究发现，KLF15对心肌间质纤维化有很强的抑制作用，对心脏的保护发挥着重要作用;且在大鼠心脏压力超负荷模型中发现，KLF15在早期表达升高，但是随着压力超负荷状态的持续，KLF15表达反而下调，因此保护心脏作用下降。

KLK1基因可通过抗炎、抗细胞凋亡、抗纤维化和抗氧化作用发挥作用以防止组织损伤，尤其可以减弱或逆转心肌损伤，因此KLK1可能成为治疗各种心血管、脑血管和肾脏疾病的新靶点[12]。同时有研究表明，过表达KLK1基因可直接作用于心肌细胞，抵抗压力负荷引起的心肌肥厚与心肌纤维化，对心脏起保护作用[13]。

1.3 对Toll样受体4(TLR4)的调控 TLR4介导的炎症反应与心肌重塑密切相关。目前已有研究证实，拮抗TLR4的表达，可以减轻横向主动脉缩窄所引起压力超负荷小鼠心肌肥大的形成，机制为心脏TLR4表达下调进而减少炎性细胞因子的释放[14]。在高血压模型中，当TLR4受抑制后，心脏的纤维化程度减轻[15]。上述证据提示，通过下调TLR4的表达，可减轻心肌重塑。有研究表明，MD1可通过阻滞TLR4信号来改善压力超负荷所致心力衰竭时的左心室重构，且在小鼠心脏压力超负荷模型中发现，MD1基因敲除的小鼠心肌纤维化及心功能降低比正常小鼠较严重，因此在心脏压力超负荷状态下，MD1通过对抗TLR4信号引起的心肌重塑，达到保护心脏的目的。同时还有研究表明，mTORC1是压力超负荷条件下心脏适应性维持其功能所必需的因子，主要通过抑制心脏压力超负荷情况下诱发的炎症反应发挥作用[16]。

1.4 对基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的调控 MMP-2与心肌纤维化密切相关。目前有研究证实，通过上调MMP-2的表达可以缓解糖尿病大鼠心肌纤维化[17]。同时有研究[8]表明，在小鼠心脏压力超负荷状态下，MMP-2表达上调，以对抗心肌重构，达到保护心脏的目的。

2 改善心肌能量代谢的机制

能量代谢能够影响心肌重构的病理生理过程。热休克蛋白22(HSP22)是sHSPs超家族成员之一，在保护心肌细胞生存、抗炎和对抗心肌重构等方面都有着积极的作用。在心脏超负荷状态下，HSP22表达上调，主要通过激活STAT3线粒体功能的作用，继而减轻心肌损伤，延缓心力衰竭进展[18]。

线粒体乙醛脱氢酶2(ALDH2)是线粒体内的关键酶,已在多种心肌损伤病理过程中被证实是心脏的内源性保护因子。在心脏压力超负荷状态下，敲除ALDH2基因的小鼠心肌纤维化和心脏功能恶化程度比ALDH2基因未敲除的小鼠严重，ALDH2主要是通过提高脂肪酸利用率，改善心肌细胞能量代谢情况，达到保护心脏的目的[19]。

3 对抗心肌离子通道异常的机制

既往有研究表明，在心脏压力超负荷状态时，左室心肌牵张敏感性钾通道(TREK-1)表达上调。且目前有大量研究表明TREK-1与心律失常的发生关系密切[20]。研究发现，TREK-1膜靶向和活性缺陷的小鼠容易出现心脏复极缺陷和心律失常[21]。因此，TREK-1可在心脏压力超负荷状态下表达上调，并通过其表达的改变影响心脏电活动，从而减少心律失常发生，达到保护心脏的目的。

4 改善心肌供血环境的机制

血管内皮生长因子(VEGF)是血管新生的强刺激因子，可以直接刺激内皮细胞增殖，促进血管生成。AKT诱导的心肌肥大小鼠VEGF表达水平在心肌适应期明显增高，若是阻断VEGF信号通路则会引起血管密度降低并且导致小鼠提前发生心力衰竭。后续研究发现，通心络(TXL)通过激活VEGF/Akt/eNOS信号通路，可改善心脏收缩和舒张功能，同时可改善心肌纤维化和心肌超微结构紊乱，还可显著增加心肌毛细血管密度并减弱衰竭心脏中的氧化应激损伤，起到保护心脏的作用[22]。

既往研究已证实，雌激素对心脏具有较强的保护作用，且众多临床分析指出，在绝经期前，女性心血管疾病患病率明显低于男性，在绝经期后，由于雌性激素的撤退，女性患心血管疾病几率明显升高。同时研究发现，雌激素治疗可通过恢复压力负荷导致的心力衰竭小鼠心脏芳香化酶，刺激血管生成和抑制纤维化来改善心力衰竭的状况[23]。

5 减少心肌细胞自噬的机制

心肌细胞自噬在维持正常心脏结构和功能中起着非常重要的作用。有研究证实，醛糖还原酶(AR)在压力超负荷早期维持心脏功能中是必不可少的，主要是通过降低心肌细胞自噬，达到保护心脏的目的[24]。

研究发现，在心脏压力超负荷状态下动力相关蛋白1(Drp1)表达上调，对压力超负荷诱导的线粒体功能障碍和心力衰竭发挥保护作用，在压力负荷早期Drp1可通过上调线粒体自噬水平，减轻线粒体功能障碍，达到保护心脏的目的[25]。

6 小结与展望

心脏压力超负荷状态普遍存在于心血管疾病当中，其可以引起心肌细胞肥大、心肌纤维化及细胞能量代谢障碍，导致心肌收缩舒张功能障碍，最终引发心功能衰竭。手术可解除存在心脏压力超负荷状态患者的心室负荷，但并不能很好改善所有患者心功能，故单纯解除负荷状态并不能完全解决问题。因此了解心脏压力超负荷状态时内源性心脏的保护作用机制对防止相关疾病的进展有重要意义，在很大程度上可减少心力衰竭患者的增加，但是目前针对该过程中相关细胞、细胞因子的相互作用及信号传递机制等方面尚待深入研究。相信随着科学技术的进步，这些问题都将一一解决，以期在分子水平上为广大心血管疾病患者找到一个合理有效的治疗策略和分子靶点。