药物洗脱支架在合并糖尿病的冠心病患者冠状动脉支架置入术中的应用进展

钟俊达，郭琰，李雁卓，邓豫，邓锦清，马骏，徐琳

(1南方医科大学，广州 510010；2广州军区总医院)

自二十一世纪以来，我国糖尿病和冠心病的总发病率呈不断上升的趋势[1, 2]。糖尿病引起血糖、血脂和胰岛素的病理生理改变，这些异常会导致内皮修复功能受损、血管平滑肌细胞异常增殖、糖尿病血小板形成、凝血纤溶系统异常、生长因子表达增加以及免疫细胞增殖加速，并促进冠状动脉粥样硬化斑块的形成及破裂[3]。临床工作中发现，糖尿病患者经皮冠状动脉介入(PCI)术预后往往比非糖尿病患者更差，考虑其发生机制可能与糖尿病患者的血管管径细、血管曲折、病变面积大、斑块负荷更重以及斑块更不稳定有关。因此，对于多血管病变或较复杂心血管病变的合并糖尿病的冠心病患者，冠状动脉搭桥术是标准的血运重建方法，但对于冠状动脉病变情况相对简单的糖尿病患者，经皮冠状动脉置入药物洗脱支架仍是最主要的治疗手段[4]。目前裸金属支架在PCI支架置入术中仍占有一定的地位，药物洗脱支架的应用则有逐渐增长的趋势，特别是对于合并糖尿病的患者而言，应用药物洗脱支架能使术后靶病变血运重建率(TLR)及严重心脏不良事件(MACE)发生率显著降低。目前用于合并糖尿病的冠心病患者的药物洗脱支架主要有紫杉醇洗脱支架(PES)、西罗莫司洗脱支架(SES)以及依维莫司洗脱支架(EES)。研究它们对合并糖尿病的冠心病患者的治疗效果，对今后的相关治疗选择其有指导作用，现将其综述如下。

1 药物洗脱支架的药理学作用

在此借目前在临床应用上具有代表性的SES来阐明药物洗脱支架的药理学作用。在哺乳动物中，西罗莫司的靶蛋白是mTOR复合物，它在有丝分裂原、生长因子和滋养物质引发的细胞信号转导、细胞生长和增殖中具有重要作用，这一特性使得它在冠状动脉介入手术后血管修复和再狭窄中扮演着重要的角色。西罗莫司以及它的衍生物主要通过抑制mTOR复合物来起作用。mTOR有两种类型，分为mTORC1和mTORC2，前者是一种增强mRNA翻译以及脂质、蛋白质合成等代谢过程的强效生长调节因子，后者的作用是增强细胞生存能力和调节细胞支架功能。西罗莫司主要对mTORC1起抑制作用，而对mTORC2不敏感。西罗莫司通过与mTORC1结合抑制其功能进而负性调节细胞的成熟、迁移和增殖。在冠心病患者中，SES通过这些作用抑制血管平滑肌的增殖和迁移，减轻目标血管内皮增生，进而抑制目标血管再狭窄[5]。

然而，上述作用在糖尿病患者中效果有所下降，这是因为糖尿病患者血管中存在较多的氧化及炎症介质，而且ERK信号通路异常活跃。ERK信号通路可为平滑肌的增殖提供一条不受西罗莫司抑制的途径，在某些情况下这一通路甚至对西罗莫司起抵抗作用，这一抵抗作用同时也可能造成EES在合并糖尿病的冠心病患者中疗效下降。

与西罗莫司不同的是，紫杉醇是一种高度亲脂性物质，它通过影响微管功能来抑制细胞有丝分裂，对血管平滑肌增殖的抑制效果已经被多次证实，其作用通路与西罗莫司或依维莫司不同，同时受糖尿病的影响也不同[6]。两者不同的作用机制，为PES与EES和SES进行比较提供了一定程度的依据。

2 PES、EES、SES在合并糖尿病的冠心病患者PCI术中的应用

自药物洗脱支架问世以来，裸金属支架的临床应用地位已屡次受到挑战，目前已经有大量的证据证明，对于急性冠脉综合征患者，无论冠状动脉病变支数、部位、狭窄程度如何，药物洗脱支架的预后均占有较大的优势，而且目前普遍认为EES以及SES的疗效均比PES好，特别是在改善主要靶病变终点事件发病率方面有明显的优势。而在合并糖尿病的冠心病患者群体中，目前亦有大量研究对PES与其他类型药物涂层支架在这些患者中的疗效进行了比较，但PES与EES或SES的疗效差异始终没有定论。本综述纳入分析了数个大型国内外研究的数据分析以及相应的亚组分析，将PES与EES、SES进行对比并总结相关的研究结果。

2.1 PES与EES在合并糖尿病的冠心病患者PCI术中的应用效果比较 Stone等[7]选取了6 780例行PCI支架置入术的冠心病患者进行EES与PES的疗效对比，其中有1 869例合并糖尿病的患者；在无糖尿病患者中，EES组2年内MACE的发生率明显比PES组低；而在合并糖尿病的患者中，两种支架在临床疗效和安全性方面则无明显区别。Bartorelli等[8]对SPIRIT Ⅱ和SPIRIT Ⅲ两项研究进行分析，纳入541例合并糖尿病的PCI支架置入术后冠心病患者，置入的支架为EES或PES；该研究发现在支架置入术后1年内，置入了EES的患者冠状支架造影下晚期管腔丢失率比PES低[(0.15±0.37)mm vs. (0.30±0.44)mm]，而MACE的发生率同样表现为EES更低(5.2% vs. 10.7%)。

最新的一项对PES与EES进行比较的大型临床试验是TUXEDO试验[9]，该试验是面向合并糖尿病的冠心病人群的一项前瞻性多中心随机试验。该研究纳入了合并糖尿病的PES或者EES置入术后冠心病患者，以靶血管再堵塞(TVF)、靶血管相关心肌缺血(TVMI)以及缺血驱动的靶血管重建(IDTVR)为主要临床终点，随访1年后发现EES患者的主要临床终点发生率明显低于PES(2.9% vs. 5.6%)。其中EES患者的TVMI和IDTVR发生率显著低于PES患者(0.5% vs. 2.8%以及1.2% vs. 3.4%)。可见TUXEDO试验主要提示EES预后比PES好。随后有学者对TUXEDO试验结果进行了预定性亚组分析[9]，在倾向性匹配之后发现非胰岛素依赖组和胰岛素依赖组的结果无明显差异(59.2% vs. 40.8%)。但一项关于SPIRIT试验的荟萃分析结果则与上述两项分析[10]相矛盾，该研究提示在使用胰岛素治疗的糖尿病患者中EES的效果比PES更差。

2.2 PES与SES在合并糖尿病的冠心病患者PCI术中的应用效果比较 2007年，Daemen等[11]进行的一项回顾性队列研究连续纳入708例合并糖尿病的冠心病患者，将该样本人群分为非胰岛素依赖型糖尿病患者(NIDDM)与胰岛素依赖型患者(IDDM)，均通过PCI术置入了裸金属支架、PES或SES，并依此各分为3个区组，比较各组患者的靶血管血运重建(TVR)、MACE、全因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性TVR发生率。2年随访后对数据进行倾向性匹配，发现在NIDDM组中，SES区组TVR和MACE的发生率并不比PES区组高(即SES与PES相比有非劣效性)，但与IDDM组相比，NIDDM组仍然有较高的总体远期生存率。

Lee等[12]的研究是一个纳入了PES和SES置入术后患者各200例的随机多中心前瞻性试验。随访6个月后发现PES组达到首要临床终点(节段内再狭窄)的发生率明显比SES组高(20.8% vs. 4.0%)。在第9个月，PES组达到TLR的发生率同样比SES组高(7.5% vs. 2.0%)。该研究发现PES与术后6个月支架再狭窄相关，而SES的置入则与远期管腔丢失率下降相关。该研究进一步发现，虽然SES组的TLR、MACE发生率比PES组低，但两组的病死率和心肌缺血发生率在9个月和2年后均无明显差异。而在第4年的随访，以上列出的SES优势更是有所减少，即SES组和PES组在术后4年未发现病死率、心肌缺血、TLR和MACE的明显差别。

有学者对Ong等[13]的一项前瞻性队列研究进行再分析，从中纳入145例SES以及148例PES患者(均为合并糖尿病的冠心病患者)。该研究发现，与SES相比，PES也许可以降低1年MACE的发生率，但该结果存在争议(校正后风险比为0.68,95%CI：0.37～1.24,P=0.21)。

日本的多中心研究J-DESs ERT项目[14, 15]研究了在合并糖尿病的冠心病患者中应用PES或SES的临床疗效与安全性。该试验纳入了1 724例合并糖尿病的冠心病患者及1 809例无糖尿病的冠心病患者，进一步分别随机分为PES区组与SES区组。在历经12个月的临床随访后发现，在非糖尿病患者组中，SES区组比PES区组有更低的管腔丢失率，而在糖尿病组中并未出现这种差别。

中国人民解放军总医院的一篇Meta分析总结了28项不同的临床研究[16]，这些研究均为SES/EES与PES的头对头试验，合计23 000例合并糖尿病的冠心病患者，所纳入的患者置入了SES、EES和PES中的一种。该研究得出在短期内(<1年)，SES组的TLR发生率明显低于PES组，而在TVR、支架内血栓、心肌缺血、全因病死率或MACE发生率方面则无明显统计学差异。但对于长期(随访>1年)预后进行比较显示，包括TLR在内的以上各项指标均无明显统计学差异。

综上所述，历年关于比较不同种类药物洗脱支架在合并糖尿病的冠心病患者中疗效的研究均提示EES相较于PES有略微的优势。但这些优势在我国国情中将被放大，因为我国合并糖尿病的冠心病患者总数远超欧美发达国家，患者的存活时间延长和再狭窄率的减少意味着医疗资源的节约以及患者医疗体验的优化。虽然这些研究多基于一些样本量较小的临床试验、为数不多的大型多中心研究以及Meta分析，但我们还是认为像TUXEDO这种规模的试验足以为这一问题提供强有力的证据。虽然该试验所比较的是不同代、不同抗增殖机制的两类支架，但我们认为它仍是与以往研究有一致的结果，证实了EES在安全性和疗效上优于PES。

3 新型药物洗脱支架在合并糖尿病的冠心病患者PCI术中的应用

由于目前对于PES、SES以及EES在合并糖尿病的冠心病患者中尚不能明确孰优孰劣，而且这几种药物支架在糖尿病患者的应用中均出现相同的问题，即药物洗脱支架的永久聚合物涂层可引起持续的血管壁炎症反应及内皮化延迟，增加晚期、极晚期支架内血栓形成的风险，这一类型的支架应用于糖尿病患者时仍出现较高的MACE发生率，特别是TLR发生率增加，因此研究新型的药物洗脱支架势在必行。近年来已经有学者就新型药物洗脱支架是否适用于合并糖尿病的冠心病患者进行了研究评估，以下仅简单介绍Cre8支架、生物降解聚合物药物洗脱支架以及聚合物涂层可降解钴铬合金西罗莫司洗脱支架(EXCEL2)三种新型药物洗脱支架。

3.1 Cre8支架 Cre8支架是一种非高分子聚合物型药物洗脱支架，表面覆盖了i-碳膜，管型载体内注以Amphilimus(一种西罗莫司与有机脂肪酸结合的复方药物)。意大利的一项多中心亚分析评估了其效果[17, 18]。该回顾性分析将使用Cre8支架治疗的1 216例患者分为糖尿病组(517例)和非糖尿病组(699例)，在为期1年的随访过后，50例患者出现了靶病变再缺血，两组患者无明显区别(糖尿病组4.9% vs. 非糖尿病组5.3%，P=0.788)。随访过程中1年心血管不良事件出现概率少，糖尿病组和非糖尿病组结果没有明显统计学差异，这为以后相关的随机对照研究提供了重要依据。

3.2 生物降解聚合物药物洗脱支架 de Waha等[19]的一项荟萃分析纳入了3个不同的随机临床试验(ISAR-TEST 3, ISAR-TEST 4和LEADERS)总计1 094例合并糖尿病的冠心病患者，以比较生物降解聚合物药物洗脱支架(657例)和传统药物洗脱支架(437)的疗效。主要临床终点为心源性死亡、心肌梗死以及TLR，随访4年后发现两组结果相似(HR=0.95,95%CI:1.74～1.21,P=0.67)。其中两者TLR发生率无明显统计学差异(HR=0.89,95%CI:0.65～1.22,P=0.47)。在次要临床终点即确诊或可疑支架内栓塞这一方面，生物降解聚合物药物洗脱支架明显低于传统药物洗脱支架(HR=0.52,95%CI:0.28～0.96,P=0.04)，该研究认为这一差别是由远期支架内栓塞降低所致的。这些结果表明生物可降解支架安全性程度较高，但这些荟萃分析的样本量尚不充足，应该由大规模随机试验来重新评估。

3.3 EXCEL2 EXCEL2为国产第二代聚合物涂层可降解支架，该支架有效性及安全性已在CREDIT Ⅰ、CREDIT Ⅱ和CREDIT Ⅲ研究中进行评估。王耿等[20]进行CREDIT预设亚组分析入选了828例置入EXCEL2支架的患者，分为糖尿病组(160例)及非糖尿病组(668例)，以心源性死亡、TVMI靶血管心肌梗死或临床缺血驱动的靶病变血运重建为临床终点。随访2年后发现两组全因死亡(2.5% vs. 1.4%，P=0.290)、心肌梗死(7.5% vs. 5.0%，P=0.215)、各种原因造成的血运重建(5.0% vs. 3.9%，P=0.533)以及支架内血栓形成(0.6% vs. 0.5%，P=0.577)均无明显差异。该结果提示，EXCEL2支架可降低糖尿病患者术后支架内再狭窄、TLR及支架内血栓形成的风险，与在非糖尿病患者身上应用相比有非劣效性。EXCEL2疗效较好的原因一方面是因为生物可降解的聚合物涂层可以在术后6～9个月内完全分解，减轻血管壁炎性反应，另一方面为药量的减少。

研究表明，糖尿病为冠心病独立危险因素，糖尿病患者发生冠心病的风险较非糖尿病患者高2～4倍。合并糖尿病的冠心病患者相比普通的冠心病患者而言，患有严重的弥散性冠脉疾病的风险更高，预后也更差。同时，相对于非糖尿病患者而言，糖尿病患者的支架置入术后支架内再狭窄及再次血运重建发生率明显增高，直接导致了这些患者更高的病死率。大量有力的证据证明这些患者接受药物洗脱支架的优势明显大于裸金属支架。而对于药物洗脱支架在此类患者中的头对头比较，本文通过综合十年内的国内外研究，发现EES相对于PES而言存在略微的优势，疗效以及安全性更高，提示临床工作者在为合并糖尿病的冠心病患者选择药物洗脱支架时应当优先选择EES。新的血管重建策略比如非高分子聚合物型药物洗脱支架、生物可降解支架和聚合物涂层可降解支架等的研发和使用，为合并糖尿病的冠心病患者带来了新的曙光。