血管性轻度认知障碍的研究进展

由佳玉，李兴强，孙晓红

(中国医科大学附属第四医院，沈阳110032)

血管性轻度认知障碍(VaMCI)是指由血管性因素引起的，或与血管性因素相关的轻度认知损害综合征，主要表现为执行功能、处理速度、语言和记忆等方面的障碍[1]。血管性因素是导致VaMCI最终发展至血管性痴呆(VaD)的重要原因，而血管性因素由于其可预防性和可干预性，为VaMCI的预防、治疗并延缓其发展至VaD提供了可能性。平均每年有10%的VaMCI患者进展为VaD，2年后约19%的VaMCI患者进展为VaD，23%进展为阿尔茨海默病或痴呆，5年后46%进展为痴呆[2]。因此，随着研究的深入，VaMCI越来越受到人们的重视。现将VaMCI的危险因素、病理生理学、影像学特点以及诊断治疗方法综述如下。

1　VaMCI的病理生理学

VaMCI可以来源于各种各样的血管性病变。脑白质损伤对信息传递的准确性、大脑功能、认知健康产生深远的影响。脑白质病变通过减少额叶葡萄糖利用率、减少全脑皮质血流量、破坏大脑的连接来影响大脑的结构和功能。此外，由于纤维裸露的髓鞘也会参与神经可塑性及运动技能学习，因此髓鞘损伤也会损伤这些功能，导致认知功能障碍[3]。胆碱能机制对脑血流起到正向调节的作用，扩散的白质病变造成中央轴突基底前脑胆碱能系统辐射广泛断开，从而导致脑的低灌注，进而影响认知功能。炎性反应可改变血脑屏障的通透性，致使脑组织缺血缺氧，最终导致神经功能损伤和认知功能障碍。

2　VaMCI的危险因素

VaMCI的危险因素包括不可干预因素和可干预因素，不可干预因素包括年龄、性别、遗传、文化水平等，可干预因素包括高血脂、高血压、糖尿病、缺血性卒中史、高同型半胱氨酸(Hcy)血症、抗心磷脂抗体(ACA)、吸烟及饮酒史等。

2.1　高血压病

一项纳入918例人群的研究[4]证实，高血压是VaMCI的危险因素。另一项荟萃分析证实，控制血压能够降低VaMCI患病率[5]。长期高血压导致动脉粥样硬化形成、血管内皮功能紊乱，脑血管失去自我调节功能，从而影响脑灌注，导致脑白质损伤，最终导致认知功能障碍[6]。

2.2　糖尿病

糖尿病是VaMCI的独立危险因素。长期高血糖会导致血管内膜增厚，同时引起脑无氧代谢及酸中毒，从而造成脑缺血缺氧，进而导致认知功能障碍[6]。

2.3　心脏病

冠心病、心律失常都是VaMCI的危险因素，其中心房颤动(AF)是最常见的室上性心律失常。AF引起认知功能障碍的机制包括：AF栓子脱落引起脑卒中、心输出量减少引起的脑血流低灌注、口服抗凝药物导致脑微出血以及AF引起的炎性反应等[7]。已有研究[8]证明，AF是VaMCI的独立危险因素。

2.4　脂代谢异常

近期研究表明，VaMCI患者血清胆固醇水平显著升高，而低密度脂蛋白水平则无明显差异。长期高胆固醇血症会导致脑动脉内膜增厚，脑血管内皮功能减弱，损害大脑的新陈代谢，从而导致认知功能障碍[9]。但血清胆固醇水平也不是越低越好，多项研究证实，长期低血清胆固醇水平也会导致VaMCI，且在老年期，高血清胆固醇水平可能降低VaMCI进展为痴呆的风险[10]。综上所述，早期暴露于高胆固醇和高低密度脂蛋白水平是VaMCI的危险因素。

2.5　Hcy和尿酸(UA)升高

Hcy是一种含硫的非必需氨基酸，高Hcy血症可使小血管损伤，导致无症状性脑梗死、脑白质损伤。UA在机体内是一种天然水溶性的抗氧化剂，高UA血症伴随着助氧化剂的产生，从而诱发炎症反应，导致内皮功能紊乱、脑白质高信号，进而导致认知功能损伤[11]。最新研究[12]证实，血清Hcy和UA水平可作为脑小血管病患者VaMCI的预测因子。

2.6　胱抑素C升高

胱抑素C是人体有核细胞合成并分泌的一种低分子量碱性非糖基化蛋白质，几乎完全被近端肾小管重吸收并降解。胱抑素C对认知造成影响的可能机制包括β样淀粉蛋白的产生、神经元再生、细胞凋亡、神经变性及氧化应激反应等。目前研究[13]证明，在肾功能正常的范围内，高胱抑素C水平会降低认知功能。

2.7　ACA升高

ACA是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身免疫性抗体。ACA升高会破坏血脑屏障的结构和功能，还会诱发脑血管内血栓形成。ACA已被证实与卒中的发展有关，但是其影响认知功能的机制仍需进一步研究[14]。

2.8　脂质过氧化

脂质过氧化指标包括脂质过氧化物、4-羟基壬烯酸和8-异前列腺素。这些活性氧物质可以损伤线粒体功能和DNA的修复系统，致使神经元细胞损伤甚至凋亡，从而影响认知功能。因此，脂质过氧化是VaMCI的危险因素。同时，脂质过氧化比率的升高会减弱运动对认知功能的改善[15]。

2.9　其他

重度吸烟(超过40支/d)与VaMCI的发病呈正相关[16]。重度饮酒(乙醇含量超过80 mL/d)会诱导脑内N-甲基-D-天门冬氨酸受体上调，停止饮酒后，上调的受体不再受抑制反而导致过量的钙离子涌入细胞造成细胞毒性反应，从而影响认知功能[17]。 载脂蛋白E4(Apo E4)对认知功能的影响仍有争议，Sakurai等[18]研究表明，Apo E4会导致VaMCI患者的步态控制能力及认知功能下降，而Majid Barekatain等认为血浆Apo E4水平与VaMCI无明显相关性。

值得一提的是，最新研究发现了一些VaMCI的保护性因素。在VaMCI患者中，Apo E2通过防止Aβ沉积、减轻皮质萎缩，从而延缓VaMCI的进展[19]。体育活动有增加脑血流量、保护心血管系统、预防和治疗抑郁、改善睡眠质量等作用，不仅可以减少VaMCI的患病率，还可改善患病人群的认知功能，且与年龄、是否接受药物治疗无关。

3　VaMCI的临床表现

VaMCI的临床表现与血管病变的种类、部位和程度有关。脑梗死是脑血管病变最常见的类型，不同部位的脑梗死表现出不同的认知领域损伤。额叶损伤主要表现为执行功能障碍，考虑是由脑梗死破坏了前额-皮质下环路所致，另外额叶受损还可导致注意力下降等症状。基底节区梗死患者存在语言流畅性障碍，尤其是在语言的复述和流畅性方面，这可能与基底节区纤维与感觉皮质交互作用有关[20]。颞叶受损特别是海马部位受损更易出现明显的记忆力(延迟回忆)、定向力、抽象能力和计算力的损害，双侧海马病变时可出现明显记忆障碍，尤其是近记忆障碍[21]。由于额叶-纹状体-苍白球-丘脑-皮质回路参与了注意力、执行功能和情感的调节，因此丘脑损伤可以导致上述功能障碍。顶叶梗死主要表现为命名、抽象思维、注意力与计算力的下降。枕叶为视觉中枢，因此枕叶受损可出现视空间和结构功能障碍。

4　VaMCI的影像学特点

VaMCI典型的影像学表现为脑梗死、脑白质高信号、脑萎缩等，可为VaMCI和遗忘性轻度认知功能障碍(aMCI)的鉴别提供依据。脑白质结构改变与认知功能障碍的病理学相关，最新研究表明，VaMCI广泛的白质损害主要分布在颞叶、扣带回和舌回，以及胼胝体和双侧后脑室周围皮质下结构；而aMCI的白质损害主要在上纵束、外囊、扣带回、矢状层和穹隆、内囊、放射冠和丘脑辐射[1]。在皮质萎缩方面，VaMCI主要累及额叶区域，而aMCI主要累及后皮质区。在海马体积减少方面两者也存在差异，VaMCI主要表现为海马左侧下托、前下托和右侧CA4/DG区域体积显著减少，而aMCI海马区域萎缩程度则更加广泛。因此，下托体积减少可能是导致VaMCI患者记忆功能障碍的原因之一[22]。

5　VaMCI的诊断标准

目前，在世界范围内尚无公认的VaMCI诊断标准，诊断标准不统一使VaMCI的研究严重受限。2016年，田金洲等[23]从2011年美国心脏协会(AHA)和美国卒中协会(ASA)提出的血管性认知功能障碍(VCI)诊断标准和2014年VASCOG发布的与《精神障碍诊断与统计手册(第5版)》一致的VaMCI诊断标准中提取出了一个更适合临床研究的VaMCI的诊断共识：①神经心理学测评证实存在认知功能损害，1个以上认知领域确定的损害或2个以上领域临界的损害(临界损害指在年龄匹配常模的第5%～10%或常模均值的1.5个标准差)；②结构影像学证实存在脑血管病，包括多发腔隙性脑梗死、关键部位脑梗死及脑白质病变；③脑血管病和认知功能损害之间具有相关性或足以构成认知损害的原因(如认知损害发生在脑血管病3个月内或Hachinski缺血评分≥7分，或无脑血管事件发生，但存在信息处理速度和/或执行功能明显减退证据，且具备步态、小便、人格异常特征之一)；④日常生活能力在正常范围；⑤不符合痴呆的诊断标准；⑥除外认知功能损害的其他原因。上述6条全部符合者可诊断为VaMCI。

6　VaMCI的预防与治疗

6.1　一级预防

控制VaMCI的危险因素是一级预防的关键。高血压病患者应将血压控制在正常范围内，糖尿病患者应积极控制血糖，中年高胆固醇血症患者可口服他汀类药物调脂治疗。通过控制这些可干预的危险因素，可以在一定程度上延缓VaMCI向VaD进展。

6.2　二级预防

对于已出现卒中或VaMCI的患者，应对血管性因素进行干预。对于有卒中史的患者，给予抗血小板药物联合他汀类药物可以有效预防卒中再发，从而预防VaMCI发生或延缓其进展。

6.3　改善认知功能

传统的胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐等可以改善VaMCI患者的认知功能，这可能是因为胆碱酯酶抑制剂可增加乙酰胆碱在突触间隙的有效性，且胆碱酯酶抑制剂也被证明可以增加脑血流量，这为胆碱酯酶抑制剂改善VaMCI的认知功能提供了可能性[24]。服用加兰他敏24周，可以改善VaMCI患者的认知能力和执行功能[25]。卡巴拉汀也是一种胆碱酯酶抑制剂，因其有透明贴剂，为吞咽困难的患者提供了一种更方便的给药途径，可增加患者的依从性。美金刚是一种N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂，可以改善认知功能，且与胆碱酯酶抑制剂相比，其安全性、耐受性更好，不良反应更少。银杏叶制剂可以改善VaMCI的认知功能，但其改善认知功能的程度有限，仍需进一步研究其安全性及有效性[26]。尼莫地平治疗VaMCI的临床研究较少，治疗VaMCI的有效证据尚不充足。祖国医学中的针刺疗法对于VaMCI的认知和记忆功能改善有一定疗效，但仍需进一步扩大样本继续研究。此外，临床上仍在探索的新型药剂还有血管扩张剂、δ-9-四氢大麻酚、抗凝药物等。

7　展望

VaMCI可进展为VCI甚至VaD，因此VaMCI的诊断、治疗和预防显得尤为重要。目前针对VaMCI的研究相对较少，诊断标准的不统一也为其研究带来很大难度。目前仍需要大量研究明确发病机制、防治措施，争取做到早诊断、早治疗，从而降低发病率，改善患者预后，减轻社会经济负担。

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