间歇性低氧对心血管系统的影响及在心血管疾病治疗中的应用研究进展

周亦杨，李晨曦，李婧婧，关巍

(青海大学附属医院，西宁810001)

低氧可限于组织内的某些细胞、组织，亦可涉及整个生物体内。低氧可以是急性或慢性的，可以是连续或间歇的。间歇性低氧(IH)是指氧浓度在低于基线水平之间交替，低氧和复氧反复发作触发独特病理生理学反应。急性IH(AIH)常使人体发生抗心律失常、降血压、减少心肌梗死等适应性改变，及应用于IH训练的研究等；而慢性IH(CIH)可发生于阻塞性睡眠呼吸暂停等疾病。一般来说，人类对IH的生物学反应可能是适应或适应不良，这取决于低氧的严重性、频率和持续时间。现对IH对心血管系统的影响及在心血管疾病治疗中的应用研究进展综述如下。

1 AIH对心血管系统的有益影响

AIH多见于低氧训练、反复短期进出高原等情况。研究发现，AIH对机体具有保护作用。其可能机制包括：①预处理效应：急性IH暴露后，组织、器官可以产生抵抗低氧有害刺激的抗体，预防或减少IH的损伤[1]；②提高运动能力：低氧条件下的间歇运动训练，可诱导促红细胞生成素的产生，从而提高运动员的有氧运动能力[2]；③促进呼吸作用：AIH的暴露(每天3～10次，持续5 min、间隔5 min的IH模式)引起呼吸运动的再塑造，从而增加呼吸肌肉收缩和呼吸强度[3]；④心血管和神经血管的保护：短暂IH模式上调呼吸运动神经元内的低氧敏感生长因子，导致动物和人类的膈神经、舌下神经或颈动脉窦神经放电增加，促进血管生成和冠状动脉血管的内皮祖细胞的功能和数量[4]。

AIH对急性心肌缺血具有抗心律失常的作用。张翼等[5]研究显示，在离体的Langendorff灌流心脏中，IH适应可限制缺血性静息电位、动作电位幅度及时程下降，对抗心肌冲动传导的减慢，并可加速再灌注心脏功能的恢复。这种保护作用归因于IH诱导的更高速冠状动脉血流、心肌蛋白和抗氧化蛋白的表达。Naghshin等[6]研究发现，心肌缺血后再灌注的早期阶段可产生大量活性氧，活性氧的作用主要依赖于其浓度，低水平为心脏保护作用，高水平活性氧对心脏有害。Manukhina等[7]研究发现，自发性高血压大鼠暴露于9%～10%的氧浓度，5～8次/d、5～10 min/次，具有明显的降压作用，可能与一氧化氮在循环系统中的作用有关。此外，短期IH可以通过减少心肌梗死面积、减少心肌细胞的纤维化和凋亡，以保护心脏免受缺血再灌注损伤。有一些证据表明，受到AIH影响的动物对暴露于严重低氧的环境更有抵抗力。

2 CIH对心血管系统的不利影响

2.1 CIH诱导动脉粥样硬化(AS) CIH是阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)突出的病理生理特征，是OSAHS与AS相关的主要机制。大量动物研究表明，CIH的暴露促进了高胆固醇饮食诱导的AS，并可在无其他AS危险因素的情况下诱发AS病变，表明CIH是AS的独立危险因素。一项队列研究[8]发现，5年以上睡眠呼吸紊乱的进展和恶化与心血管事件的发生有关。另一研究[9]发现，OSAHS的睡眠呼吸暂停低通气指数的增加与心肌梗死事件的相关性具有统计学意义，且与冠状动脉粥样硬化斑块体积呈正相关。这些表明，OSAHS与冠心病存在高度相关性。

Jun等[10]进行了小鼠模型实验，旨在阐释OSAHS、CIH和AS之间的相互关系;与对照组小鼠相比，诱导4周或12周CIH的小鼠主动脉中AS斑块的形成重于对照组；另外，在CIH下暴露的小鼠第4周时收缩压升高，第12周时舒张压升高。确定了OSAHS和CIH对AS产生影响的其他因素，如内源性促红细胞生成素的升高和冠状动脉粥样硬化的诱导。一项前瞻性临床研究比较了代谢综合征伴OSAHS患者的交感神经活动情况，发现OSAHS通过增加交感神经化学反射反应来增加交感神经活动，与CIH诱导肾素-血管紧张素系统上调、颈动脉体炎症和氧化应激，导致颈动脉体(CB)功能障碍有关[11]。目前认为，CIH诱导AS的可能机制有炎症反应、氧化应激、胰岛素抵抗、细胞凋亡、血管内皮损伤、血小板聚集和激活、神经内分泌紊乱等。

2.2 CIH与系统性高血压 尽管OSAHS与高血压之间的关系已得到充分证实，但其导致高血压的发病机制尚不完全清楚。目前广泛被学者[12，13]接受的是，CIH引起全身氧化应激、炎症反应和交感神经过度活跃，导致内皮功能损害和高血压。但因为OSAHS患者往往伴发肥胖和代谢综合征，而代谢障碍是心血管事件增加的危险因素，故针对OSAHS患者的心血管并发症仍然存在争议。当发生CIH时会增强CB化学感受活性，Del Rio等[14]认为，氧化应激反应和活性氮物质是导致IH时CB化学感受器活性增强的介质。Iturriaga等[15]还发现，应用抗氧化剂、SOD模拟物、抗炎剂、ETA和AT-1受体阻断剂等，可降低ROS形成和(或)阻断由CIH诱导的下游信号传导途径，从而有效抑制CB化学感受及高血压的进展。

2.3 CIH可能诱发心房颤动 Ghias等[16]对犬的研究表明，在没有唤醒或吸气的情况下，呼吸暂停诱发的低氧血症显著降低了心房不应期，从而降低了房颤发生的阈值。夜间血氧饱和度下降的幅度，是发生新发房颤风险的独立预测因子。Gami等[17]研究发现，在接受房颤复律治疗的患者中，患者夜间低氧血症可作为房颤复发的预测因子。与OSAHS治疗者相比，OSAHS患者复律后未经治疗者房颤复发的可能性显著增加；在OSAHS未治疗者中，最有可能复发的患者是夜间血氧饱和度降低明显的患者。

3 IH在心血管疾病治疗中的应用

3.1 高海拔适应性IH治疗 人体对高原的生理反应包括过度通气、红细胞增多症、交感神经张力增加、肺血管收缩、心率增快、心肌收缩力增加，以及心肌和骨骼肌中毛细血管密度增加等。长期居住在高海拔地区，可导致冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、高血压、肺循环异常等。但有学者发现，居住在中等高度的人群可减少多巴胺和肾上腺素释放，增加血浆肾素活性，心肌梗死发生率较低。

Vinnikov等[18]研究了一家高原采矿公司472名健康中年工人的血压变化情况，他们在海拔4 000 m地区工作2周，然后在平原休息2周，累计暴露于低氧环境6个月，发现工人在高原地区适应1年后收缩压及舒张压均有小范围的下降。有证据表明，高海拔适应性IH治疗对心血管有益。Gutwenger等[19]研究了中、低海拔徒步2周对代谢综合征患者脂肪因子和碳水化合物和脂质代谢参数的影响，发现高海拔适应性IH治疗比低海拔治疗更有利于血脂参数的正常化。然而，另一项研究[20]由24名老人(63～70岁)参加每周1次的登山计划，在3 h内海拔约增加500 m；在9个月的高海拔适应性IH治疗后，发现中等强度的远足活动不能降低健康老年人心血管风险的危险因素，但患高血压的老年人收缩压会有所下降。老年人和冠心病患者在高海拔地区暴露的影响，还需要进一步研究。分级运动试验可能利于高海拔地区老年心血管疾病患者，可降低不良心血管事件的风险。因此，适应高海拔地区IH治疗的应用仍有争议，且高原旅游需要高度专业化的医疗和旅行安排，导致其不可能成为一个标准化的主流治疗。

3.2 低压室暴露的IH治疗 几十年前，模拟海拔室被广泛用于训练前苏联的飞行员、伞兵、运动员和宇航员等。该方法也已被东欧国家批准用于预防性和康复性医疗，包括使用间歇性低压低氧进行心血管保护。Wee等[21]研究发现，在高血压患者中，低压IHT(1 285～2 650 m，2.5～4.0周)分别使静息收缩压和舒张压降低26、13 mmHg。Ushakov等[22]将高血压患者在模拟海拔3 000～5 000 m处每天接受10次1 h的治疗，每个环节包括7 min的低压缺氧(呼吸空气)和3 min的高氧(呼吸氧气)交替，这种联合疗法有效改善血压，但患者中有1/3出现头痛、心源性猝死和心律失常等不良反应。控制低压室环境中每例患者适宜的低氧剂量及低压室的建造是一个较大挑战，更适宜人类的低压室IH治疗方案需进一步研究。

3.3 吸入低氧气体混合物的IH治疗 吸入低氧气体混合物可用于特定的低氧房或帐蓬房中，已有几家公司生产出可用于心血管患者IH治疗的设备。至今，仅少数发表的研究使用特定的低氧房或帐篷来治疗心血管疾病患者。例如，Saeed等[23]研究发现，对于左心室射血分数(LVEF)<35%的心力衰竭患者，使用“Hypoxico”密封外壳和空气输送装置，患者能够良好耐受此设备，每天10次(每次3～4 h)，治疗后运动时间、步行距离、骨骼肌力量和生活质量评分均有显著改善，而LVEF在1个月后得以改善。Fiu等[24]对56例高血压患者实施吸入低氧气体混合物IH治疗方案，10 d后患者收缩压和舒张压有所下降。

综上所述，短期轻度和较低周期频率的IH通常会产生有益的和适应性反应，而慢性中度至重度和高频率的IH将产生机体的不适应，导致各器官的功能障碍。了解IH对心血管系统的影响，可为今后心血管疾病的治疗提供方向。但是，目前对于IH的治疗方案尚未普及，环境及自身条件有较大差异，且实行有较大的挑战，有待于进一步研究、总结。如何将短暂IH的有益效应发挥到最大，如何防治慢性IH对心血管系统的不利影响，是今后的研究方向。