中医药保护胃黏膜的作用及机制研究现状＊

张 艳，曹瑞岗，张 锐，李永乐＊＊，白 燕,3＊＊

（1.内蒙古医科大学中医学院 呼和浩特 010020；2.内蒙古医科大学附属人民医院呼和浩特 010010；3.内蒙古医科大学第四附属医院 包头 014030）

慢性胃炎、萎缩性胃炎、胃癌等是临床中消化系统的常见疾病，其发病均与人体胃黏膜组织受到不同程度损伤有着密切联系。慢性胃炎—萎缩性胃炎—肠上皮化生—不典型增生—胃癌，是WHO公认的消化系统肿瘤发展模式。据流行病学调查显示，我国慢性胃炎发病率高达60%以上，其中萎缩性胃炎约占20%，慢性胃炎伴有萎缩性胃炎最终发展成为胃癌的约占3%～4%，数量相当可观。因此，积极保护胃黏膜修复损伤对治疗消化系统疾病和预防进一步恶化有着重要的临床意义。在临床中，根据药物结构特点及作用机制胃黏膜保护药物分为胃肠激素类、硫氢键类、铋剂类、柱状细胞稳定剂等，分别具有轻度的抑酸或胃蛋白酶活力、促进胃黏液细胞分泌和增加碳酸氢盐含量、促进上皮细胞RNA和DNA及蛋白质合成、稳定上皮细胞膜和溶酶体、以及促进黏膜层血液供应等作用，但是目前相关药物由于不良反应导致患者使用及依从性受限[1]，且缺乏大规模临床随机对照研究及对临床疗效的系统评价。中医药作为防治消化系统疾病重要方法之一，由于其具有多靶点、双向调节的作用而受到广大患者的认可。近年来，越来越多的学者在研究中观测到中医药能够发挥胃黏膜保护作用，这些研究成果为探索临床防治由胃黏膜损伤引起相关疾病的有效方案发挥了重要指导作用。本文通过对近年来中医药保护胃黏膜相关文献进行收集，综述分析研究现状，在与同道共同探讨的同时期望为临床相关疾病的防治提供一定思路。

1 对胃黏膜保护机制的认识

从解剖结构看，胃黏膜是胃组织的最表层，由上皮层、固有层、黏膜肌层构成，是维持胃功能正常的重要组织结构。一旦受到高温食物、药物、酒精、高浓度胃酸等内部及外部各种因素的影响，胃黏膜首先受到损伤，日久可以引起胃黏膜发生病理改变，从而导致慢性胃炎、萎缩性胃炎、消化性溃疡、甚至胃癌等多种消化系统疾病的发生。因此，如何保护胃黏膜成为消化系统疾病防治的关键环节。早在1996年，Wallace[2]就对胃黏膜屏障进行了全面阐述，提出胃黏膜保护可分为5个层次：第一层是分泌到胃黏膜上皮表面具有防御功能的物质，包括黏液层、碳酸氢盐、免疫球蛋白等；第二层是黏膜上皮细胞之间紧密连接形成的黏膜上皮层屏障；第三层是黏膜的微循环；第四层是黏膜的免疫系统；第五层是对黏膜损伤进行修复和生长的腺体。各层次屏障相互协调共同维护胃黏膜的完整性。Robert则在1975年发现了可预防或减轻非甾体抗炎药引起的胃黏膜损伤的前列腺素，提出细胞保护的概念。目前，胃黏膜屏障、细胞因子以及二者之间的相互作用是研究胃黏膜保护机制的重要方向，认为胃黏膜免受各种内外源性损伤因子的攻击，不仅需要依赖于胃黏膜本身的免疫、防御调节作用，还需要胃黏膜上各种细胞保护因子的协调配合，多种因素相互作用，形成胃黏膜保护的网络体系。

2 中医药对胃黏膜屏障的保护作用

2.1 维持胃黏膜-碳酸氢盐屏障

胃黏膜-碳酸氢盐屏障是胃黏膜保护屏障的第一道防线，主要成分由黏蛋白、蛋白质、碳酸氢盐等重要物质组成，其中黏液层和胃黏膜表面上皮细胞分泌的碳酸氢盐共同组成了黏液-碳酸氢盐屏障，一方面可阻止胃腔内的氢离子反向弥散到黏膜组织内，是胃黏膜重要的抗酸机制之一；另一方面可减缓氢离子的扩散速度，使其与HCO3-充分中和，减轻氢离子对胃黏膜的损伤，从而起到对胃黏膜的保护。近年来相关研究表明，中药有助于促进胃黏膜分泌黏液、碳酸氢盐等具有保护作用的物质，提高胃黏膜的防御能力。其中郑君[3]在甘草总黄酮对慢性萎缩性胃炎胃黏膜保护作用及药理机制研究，通过对胃黏膜组织的病理检测发现胃部黏膜固有层和黏膜肌层均增厚，提示中药对损伤后的胃黏膜有修复作用，且胃黏膜上皮细胞黏蛋白指数显著升高，黏膜屏障完整性逐渐恢复。张正利等[4]通过研究制酸类中药对胃溃疡大鼠的影响认为，制酸类中药具有明显提高氨基已糖含量，增强胃黏液屏障的保护作用，从而起到对胃黏膜的保护作用。贺海波等[5]在木瓜三萜对吲哚美辛致胃黏膜损伤影响的实验研究中表明，中药能够通过增加胃结合黏液量、胃液分泌量等，促进胃黏膜防御屏障的功能恢复，且可能与上调表皮生长因子基因（EGF）和三叶因子1基因（TFF1）表达有关。谢建辉[6]在对广藿香的研究中发现，藿香醇能有效对抗无水乙醇和吲哚美辛导致的胃黏膜损伤，并认为其对胃黏膜的保护作用可能与提高胃黏液含量和PGE2水平有关，从而增强胃黏膜的防御功能。文国容等[7]则在胃乐散对大鼠胃溃疡黏膜作用的研究中观测到，中药能够通过碳酸氢盐转运蛋白囊性纤维化跨膜转运调节因子（CFTR），CL-/HCO-离子交换体等途径调节上皮细胞的HCO-转运，促进碳酸氢盐的分泌,从而保护胃黏膜。

2.2 改善胃黏膜血流

胃黏膜血流对胃黏膜的防御功能起着重要作用，可通过为胃黏膜上皮细胞提供营养物质和氧从而维持组织内酸碱平衡，发挥保护胃黏膜的作用。近年来大量学者对中药与胃黏膜血流之间的关系进行了深入研究。其中朱方石[8]在研究健脾益气方对慢性萎缩性胃炎疗效机制过程中观测到，相关中药具有改善胃黏膜血流功能及保护胃黏膜屏障的药理作用。白健乐与李蓉等[9-10]则通过对乙酸致胃溃疡大鼠的胃黏膜血流量与活血化瘀中药之间的影响进行实验研究，提示中药可通过减少大鼠血浆内皮素（ET）含量，增加血清和胃黏膜组织内的一氧化氮（NO）含量，从而达到改善胃黏膜血流量，促进溃疡愈合，起到对胃黏膜的保护作用；并进一步在胃黏膜再损伤的研究中表明，中药亦可通过改善胃黏膜的血流量而实现增强胃黏膜的防御功能以及增强胃黏膜抗同一干扰因素的再损伤能力。成映霞与刘芬等[11-12]在相关研究中表明，中药可通过改善胃黏膜血流量从而可减轻炎症反应和调整免疫功能，起到对胃黏膜的保护。张厚[13]等针对黄芪总皂苷对脾虚大鼠胃黏膜血流量改善作用研究发现，中药可改善黏膜血流量，抑制脾虚大鼠黏膜损伤，可能与提高机体免疫功能密切相关。饶建跃[14]在当归芍药汤对改善慢性萎缩性胃炎胃黏膜血流的效果分析，表明中药可显著增加胃黏膜血流量从而对损伤的胃黏膜进行修复，以达到保护胃黏膜的作用。李宁宁[15]等在半夏厚朴汤加味对慢性萎缩性胃炎大鼠胃黏膜血流量及脂质过氧化损伤的影响研究表明，中药可能通过增加胃黏膜的血流量，减轻脂质过氧化损伤，使胃黏膜萎缩过程逆转，进而起到修复和保护胃黏膜的作用。

2.3 增强胃黏膜免疫系统

胃肠道被认为是人体内最大的免疫器官，是黏膜免疫系统之一，也是人体免疫系统的第一道防线，对胃黏膜起着重要调节作用。当胃黏膜免疫功能降低时，可促使炎性细胞水平随之增高，易引起胃黏膜炎性病变。而中药可通过改善胃黏膜免疫相关指标，降低炎性细胞水平，发挥对胃黏膜的保护作用。黄少鹏等[16]在对消化性溃疡的研究中表明，中药能够提高人体免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平，降低IL-6、TNF-α、TGF-β1水平，可有效改善患者免疫功能蛋白及血清炎性反应因子水平。严海等[17]在中药对慢性萎缩性胃炎患者免疫水平的影响研究中表明，中药可提高人体血清CD4+、CD4+/CD8+水平，降低 CD8+、sIL-2R水平，发挥对人体的免疫功能的调节作用。何钦等[18]进一步通过对胃癌前病变患者Th1/Th2免疫漂移的影响研究表明，中药可使患者治疗后Th1（IL-2、IFN-y）的水平较治疗前明显升高，治疗后Th2（IL-4、IL-6）的水平较治疗前明显降低，,提示中药可通过对细胞因子表达的特异性调控来干预调节免疫漂移，减少对胃黏膜进一步损伤，起到保护作用，从而阻断或逆转胃癌前病变的发展。

2.4 调节胃黏膜损伤后修复

胃黏膜上皮细胞的更新是一个连续不断的过程，其有助于维持胃黏膜上皮的完整性，使细胞间紧密连接。当胃黏膜受到损伤时，上皮细胞就会启动胃黏膜的快速修复功能，将受损部位的裸露部分覆盖并形成细胞间的紧密连接，促进其恢复完整。因此，胃黏膜损伤后修复也是胃黏膜保护机制的重要方面之一。史李娜[19]在石榴皮多酚有效部位抗消化性溃疡的药效学研究中观测到，中药可通过增加表皮生长因子（EGF）、表皮生长因子受体（EGFR）及NO的表达,进而增强胃黏膜的防御功能，促进胃黏膜损伤后修复，维持胃黏膜屏障的完整性。徐丹[20]在金铃子散抗实验性胃溃疡的药效学及作用机制研究中表明，中药能够通过升高VEGF的水平，扩张血管、增加胃黏膜血流量，从而达到增强胃黏膜的防御修复能力。郑虹[21]在胃肠安丸及君药木香对胃黏膜损伤的保护作用及机制研究中表明，中药能够通过提高血浆中SOD活力、抑制MDA、促进IL-10分泌，从而改善胃上皮细胞增殖功能，促进溃疡损伤愈合，发挥保护胃黏膜作用。徐婷婷[22]等则在益胃化裁方免煎颗粒抗胃黏膜损伤的作用研究中表明，中药对急性胃黏膜损伤的预防保护作用,可能与促进SS、PGE2等胃黏膜保护因子的表达有关。

3 中医药对胃黏膜细胞保护因子的调节作用

3.1 前列腺素

前列腺素（PG）是人体中具有多种生理作用的活性物质，其中大部分PG进入人体胃内以辅助消化，但大约有1%的PG进入血液，可反应胃黏膜的分泌功能，间接反应胃部疾病的进展情况。何娟娟[23]在慢性萎缩性胃炎模型大鼠胃黏膜修复作用的相关研究中表明，中药可促进营养胃肠黏膜，使PEG2分泌增加，从而增强胃黏膜的防御机能，产生细胞保护作用。史瑞[24]等通过研究黄芪、三七及其配伍对萎缩性胃炎大鼠血清中PGE2的影响，提示中药可对胃黏膜的萎缩起到改善的作用，其作用机制可能与PGE2的升高有着密切关系。陈紫依[25]等通过研究发现海蛤片对乙酸诱导大鼠胃溃疡模型的胃黏膜具有确切的保护作用，提示中药可增强胃黏膜的防御作用，其作用机制可能与提高PGE2含量有关。郭平[26]等对慢性萎缩性胃炎患者炎性因子水平的相关研究中发现，中药可使PGE2水平上升，提高局部胃黏膜的血流动力学，降低炎性反应，增强胃黏膜保护屏障的作用。高东[27]等在黄芩素对胃溃疡大鼠胃黏膜损伤及炎性反应的影响研究中提示，中药可能通过上调三叶因子、PGE2和EGF水平以促进胃黏膜的修复作用，达到临床治疗的目的。

3.2 三叶因子家族（TFF）

三叶因子家族（TFF）主要有乳癌相关肽（pS2或TFF1）、解痉多肽（SP或TFF2）和肠三叶因子（TFF3）3种，是由胃黏膜上的粘液细胞分泌而成，可通过增强黏膜表层对有害物质的抵抗作用，并促进黏膜的修复再生功能，起到对胃黏膜保护的作用。陈彦竹等[28]在养阴活胃合剂对慢性萎缩性胃炎模型大鼠胃黏膜淋巴细胞瘤-2基因和三叶因子1表达的影响研究中提示，中药可能通过下调Bcl-2的表达，上调TFF1的表达而起到保护胃黏膜的作用，从而达到治疗效果。于艳等[29]在茅苍术麸炒前后胃黏膜保护作用的变化研究中提示，中药可上调胃组织中的TFF2，可能是促进乙酸致胃溃疡胃黏膜损伤修复的重要分子机制之一。米红[30]通过黄芪总苷对脾虚大鼠黏膜损伤机制的作用研究，认为益气健脾方药可使TFF1、TFF3的表达上调，从而可能发挥保护脾虚状态胃黏膜的作用。张明华[31]通过对益气养阴通络方治疗慢性萎缩性胃炎的疗效观察，认为益气养阴通络方药可加强胃黏膜TFF1表达，促进胃黏膜的修复再生能力，起到对胃黏膜的保护作用。沈晓笑[32]在参枳消萎汤治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变疗效及对三叶因子3的影响研究中提示，中药可能通过调节三叶因子3的水平，起到改善胃黏膜病变，降低远期复发风险。秦建设[33-34]等在柚皮苷对胃溃疡模型大鼠胃黏膜组织中TFF2的相关研究中表明，中药可能通过促进胃黏膜保护因子TFF2分泌，加快胃黏膜的修复功能，从而起到保护与预防作用。

3.3 热休克蛋白

热休克蛋白（HSPs）是一种应激反应蛋白，在维持机体正常或病理状态下细胞的完整性有着重要作用。其中HSP70是热休克蛋白中对胃黏膜起保护作用的最重要的一种，当胃黏膜受到酒精、食物、吸烟、幽门螺旋杆菌等因素的刺激下，可促进HSP70的合成，从而调节细胞增殖与凋亡之间的平衡，促进细胞的损伤修复，此外还可抑制氧化损伤、调节胃黏膜血流量等减轻黏膜的应激反应。周嘉鹤[35]等通过健脾和胃化瘀中药对慢性萎缩性胃炎患者胃黏膜热休克蛋白HSP70表达的研究表明，使用健脾和胃化瘀中药治疗慢性萎缩性胃炎患者后，HSP70在胃黏膜上的表达明显增加，可能是临床发挥疗效、保护胃黏膜，促进萎缩的胃黏膜增生修复的重要机制之一。王强[36]等在香砂六君子汤对脾胃虚弱型萎缩性胃炎大鼠胃黏膜组织白细胞介素-6、10及热休克蛋白70表达的影响研究中表明，中药可能通过下调IL-6水平，上调IL-10水平和HSP70的表达发挥保护胃黏膜作用。李多[37]等通过白术内酯Ⅰ对慢性萎缩性胃炎大鼠胃黏膜保护作用研究表明，中药可能通过抑制IL-8的释放、降低COX-2的合成、提高HSP70的合成，阻断炎症因素对胃黏膜的损伤，以达到治疗作用。

4 小结

综上所述，胃黏膜损伤是导致多种胃部疾病发生的重要原因，与胃黏膜所受到的攻击因素与防御因素关系的失衡有着密切联系。其中胃黏膜保护屏障受损、细胞因子失调是影响胃黏膜防御因素的重要环节。中医药作为临床用于防治消化系统疾病的重要措施之一，可通过维持胃黏膜-碳酸氢盐屏障、改善胃黏膜血流、增强胃黏膜免疫系统、调节胃黏膜损伤修复等功能发挥对胃黏膜屏障的保护作用；通过调控前列腺素、三叶因子家族、热休克蛋白等因子发挥对胃黏膜细胞保护因子的调节作用，从而有效保护胃黏膜，修复损伤，成为临床中医药发挥胃黏膜保护作用重要机制。

虽然目前中医药在防治消化系统疾病中应用较多，对于胃黏膜保护的相关实验研究、临床研究也开展较多、较为全面，但是目前研究主要集中在胃黏膜组织层面，对于从离体细胞层面开展相关中医药保护胃黏膜机制实验研究不够深入，对于多个环节协同保护作用方面研究较为缺乏，同时设计严谨、全面、遵循随机对照双盲原则大规模临床试验研究尚未见相关报道，有待进一步充分运用现代科学技术手段，深入系统开展相关研究，以提高中医药保护胃黏膜研究的水平与层次，为临床探索有效防治胃黏膜损伤相关疾病的措施提供基础数据。