骨质疏松症发病机制研究评述

杨 威 ，纪 斌 ，章筛林 ，庞金辉

（1.上海中医药大学附属普陀医院，上海200062； 2.普陀区中心医院骨科，上海200062）

骨质疏松症（osteoporosis OP）常发生于绝经后妇女，是一种高流行率的隐匿性疾病，主要累及脊柱和髋部。骨质疏松症的发病机制目前仍不十分明确。骨是雌激素重要的靶器官之一，雌激素的缺乏和骨量减少之间的联系是明显的，雌激素的减少是骨质疏松症的重要因素之一。除该因素外，OP是一个机制综合作用的症候，还包括维生素D受体（VDR）、甲状旁腺激素（PTH）、Ⅰ型胶原和转化因子 -β（TGF-β）、Smads、端粒酶、低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）等等，这些均对骨质疏松症有影响。

1 年龄和运动负荷等对骨质疏松症的影响

骨质疏松是全身骨量减少，骨微观结构遭到破坏的一种疾病［1］。骨质疏松作为全球多发病、常见病，一般初起没有任何症状，大多情况下是隐匿起病的，缺乏特征性的症状及体征，很难防控，大多数患者是由于腰背部及广泛部位的疼痛、身长缩短、驼背、骨折，甚至出现呼吸功能下降等并发症而被确诊的。OP作为一种常见病、多发病，在日益突出的老龄化社会中，成为越来越主要的问题，昂贵的医药费、严重的并发症吸引了越来越多人的关注。研究表明，人体在30~40岁骨量是相对稳定的，男性40~64岁骨量处于丢失期，而女性因为雌激素的影响要提前到40~49岁。而且，女性因为雌激素水平骤然下降，骨量丢失迅速，一定程度上女性绝经后骨质疏松的发病率要远远高于男性［2］。

另一方面，运动可以促进松质骨和密质骨的骨量积累，在同一年龄阶段，适度运动的人骨峰值要比不经常运动的人有明显的优势。同时，运动可以防止因年龄增长引起的骨丢失。Bradney M等［3］经过研究提出适度的运动量在青春期可增加骨皮质层厚度从而提高下肢的骨密度。综上所述，运动对骨密度的增强作用是可以肯定的，并且一定运动强度下运动时间越长骨密度值越高。除此之外，性别、种族、遗传及疾病等与骨质疏松也有一定的联系，对骨密度和骨强度均有一定的影响。

2 雌激素对骨质疏松的影响

骨髓中间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）分化失衡是OP的发病机制之一，BMSCs过多地分化为脂肪细胞在一定程度上导致OP的发生和发展。研究表明，大多数与骨质流失有关的临床症状都伴随着骨髓脂肪含量的增加［4］。骨量与脂肪量存在反比关系，而雌激素在一定程度上可以激活BMSCs的（OP-hBMSCs）Notch信号通路，从而促进成骨细胞的分化，同时抑制成脂细胞的分化。骨髓间充质干细胞的Notch信号通路活性减弱可能是OP发生的因素之一。

雌激素（Estrogen）是甾体类激素超家族的核受体大家族的一员，起着促进胶原酶及多种细胞因子分泌的作用，在调节骨平衡和防止女性骨质流失等方面有着至关重要的作用。同时雌激素（ER）与破骨细胞的分化也有微妙的关系。当人体中雌激素缺乏时，骨髓基质干细胞（BMSC）和成骨细胞（OB）会分泌大批的集落刺激因子-1（CSF-1）和受体激活核因子κB受体激活剂配体（RANKL），同时OB分泌IL-7的数量会显著增长，从而促使T细胞增殖、分化和合成RANKL和一些其他肿瘤坏死因子（TNF）［5］。TNF 则会进一步刺激 OB 合成RANKL 增加［6］，同时也对 pre-oc和RANKL 发挥直接的作用，从而促使成熟破骨细胞（OC）的形成［7］。与此同时，绝经后妇女雌激素缺乏可以导致OC被激活，从而导致骨丢失。而组织蛋白酶K降解蛋白的产生会进一步加重OP的形成［8］。除此之外，雌激素也参与了OB的分化和凋亡，雌激素缺乏可以诱导辅助 T细胞（Th17）分泌 IL-17，后者使OB合成分泌TNF-α、IL-6和RANKL的数量增加，从而促使OC合成，进一步诱导了骨质疏松症的发生率。

3 维生素D对骨质疏松的影响

维生素 D［1，25（OH）2D3］是一种类固醇激素，主要是以l，25（OH）2D3的形式存在于小肠、肾、骨骼等多个靶器官中，起着维持细胞内、外钙浓度以及调节机体钙磷代谢的作用，在维持高等动物生命活动过程中有着举足轻重的地位。维生素D主要是在骨骼的矿化、骨周转率和骨折发生过程中起作用的。

维生素D主要靠肠道的吸收而在人体中发挥作用，除此之外，肝脏的健康与否和个体肝脏的储存能力对维生素D的吸收也起到了至关重要的影响。维生素D的前体储存于脂肪组织中，通过酶P450C25和P450C1羟化酶携带到肝脏和肾脏进行羟化，从而代谢到血液当中去。另一方面，具有膜维生素D受体（mVDR）的靶细胞会触发mVDR受体激活1，25（OH）2D3，快速打开一个g蛋白耦合的膜结合钙通道［9］。该机制调节甲状旁腺激素（PTH）的合成，并与PTH共同作用于骨骼组织的新陈代谢中。

维生素D依赖于PTH，将钙和磷从骨骼中转运到血液中，升高血液中钙磷的含量，完成血液中钙磷的重新分布。在这个过程中，使得RANKL中OB的蛋白质增加，与pre-oc结合，促进OC的合成以及促进人体的骨吸收［10］。与此同时，维生素D与PTH在一定程度上还可以增加管状重吸收或减少滤过，使得钙离子的潴留增加。综上所述，维生素D的缺乏，会诱发人体骨量减少、骨的微观结构进一步改变，从而导致OP的发生。

4 IL-17与PTH对骨质疏松的协同作用

甲状旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH）是一种单链蛋白质，含有84个氨基酸残基。PTH具有促进骨骼合成和抗分解代谢的作用，并能提高骨密度（BMD）和骨强度，一定程度上也有防止骨流失的作用［11］。白细胞介素 17（interleukin 17，IL-17）是T细胞来源的细胞因子，研究发现，IL-17是人体中骨质流失的重要介质之一，IL-17通过上调神经型钙黏附蛋白（N-cadherin），阻碍了甲状旁腺PTHR1/LRP-6之间的相互作用，抑制了wnt信号，从而引起人体骨的丢失［12］。在人体骨骼形成与代谢的诸多因素中，PTH和抗IL-17对骨骼和免疫参数的恢复具有重要的协同作用。Mansoori M N等［13］通过对成年BALB/c雌性小鼠的研究表明：单纯使用PTH治疗或抗IL-17治疗，在一定程度上能够恢复血清I型前胶原氨基端前肽（PINP）的血清水平。而PTH与抗IL-17联合治疗中，小鼠血清中P1NP水平明显下降。由此可以佐证，PTH与IL-17在骨的形成和代谢过程中的重要协同作用。

5 转化生长因子 β（TGF-β）与OP的关系

转化生长因子-β（transforming growth factorβ，TGF-β）是新近发现的具有调节细胞生长和分化功能的细胞因子。TGF-β在骨组织中含量颇为丰富，它具有双向调节的作用，它可以调节成骨细胞，刺激成骨细胞的分化和增殖，分泌并合成骨基质，促进骨的重建和钙化［14］；另一方面，它又可刺激具有骨吸收功能的破骨细胞的形成。研究表明，TGF-β1可以刺激人类白血病细胞向破骨样细胞分化［15］。总而言之，TGF-β是骨形成和骨吸收之间极为关键的双向调节因子［16］。相关研究表明，年龄和TGF-β之间有间接的关系，这在一定程度上可以解释老年性骨质疏松的发病原理。

除此之外，TGF-β 受体（TβRs）的直接作用底物是Smads蛋白家族，Smads蛋白可以在骨形成的过程中在细胞核内充当转录增强因子，与某些相关转录因子核心结合蛋白（Cbfα1/Runx2）和Osterix相互作用［17］，对成骨相关因子的转录产生重要的影响，刺激骨前体细胞分化并成熟为成骨细胞特异性因子并进一步表达效应，从而促进骨的生成［18］。研究表明，TGF-β在骨折愈合的不同时期均促进细胞分化，从而对骨、软骨的形成和钙化起到了一定的作用［19-20］。

6 成骨细胞、破骨细胞与OP的关系

人类的骨骼时时刻刻在经历着动态的变化过程，旧的骨质不断地被来源于造血干细胞的破骨细胞（osteoclast）产生的单核巨噬细胞所吸收和降解，而新骨基质则由来自于间充质干细胞的成骨细胞（osteoblast）所重塑［21］。人的骨量就是在这样一种动态协同中保持平衡。骨质疏松症形成的重要机制是成骨细胞和破骨细胞活动失衡引起的。

成骨细胞主要存在于骨表面，起着分泌类骨质，接着钙化为新骨的作用。成骨细胞的表达能力受成骨细胞整合素的影响，成骨细胞整合素分类诸多，目前研究得知的主要是整合素β1、α4、α5、α，对成骨细胞作用的表达起着至关重要的作用［22］。破骨细胞属于多核巨噬细胞大家族的一员，破骨细胞分为清亮区（ciearzone）和折叠边缘区（ruffled border）两个区域［23］，后者起主动吸收骨质的作用，是骨吸收的重要区域。

成骨细胞和破骨细胞的分化受诸多信号通路的调控，BMP-smad是其中重要的一种调控机制［24］。BMP-smad对成骨细胞和破骨细胞的生成都有重要的作用。骨形态发生蛋白（BMP）主要存在于骨基质内，是成骨细胞的诱导蛋白，BMPs能够与受体BMPRI和BMPRII结合，BMPs首先结合BMPRII受体，激活该受体磷酸化的过程，并激活BMPRI受体的GS区，使其进一步磷酸化BMP特异的Smads-1、Smads-5 和 Smads-8［25］，并进一步活化，调控 BMP靶基因的转录过程，使其磷酸化并形成复合物，积累于细胞核中，充当转录增强子，从而与相关的转录因子核心结合蛋白（Cbfα1/Runx2）和 Osterix相互作用［26］，进而调控成骨细胞的分化和转录，影响成骨细胞的功能，促进骨的形成，影响骨的生成及代谢。

7 MicroRNAs与OP的关系

MicroRNAs（MicroRNAs，miRNAs）是一组非编码RNA家族，共由20~24个核苷酸组成，研究表明，MicroRNA对血管内皮细胞和血管的生成有重要的影响［27］，其中，MicroRNA-126（miR-126）在这一方面起着举足轻重的作用，研究者在股骨头坏死的股骨标本中找到了miR-126的基因表达。同时，研究中发现，骨质疏松症患者骨骼中每单位面积的动脉毛细血管比正常骨质单位面积的动脉毛细血管明显减少。miR-210主要是通过血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor VEGF）和成骨细胞的分化而起作用的，而VEGF在新血管的形成过程中也起着重要的作用。同时，雌激素通过PI3K/AKT信号通路促进成骨细胞的表达，而对于成骨细胞在保护骨密度（BMD）和骨骼微结构的作用也是毋容置疑的［28］。再则，骨的形成与低氧诱导因子（HIF-1α）信号通路的激活有着密切的关系，而HIF-1α对骨和血管的生成则是依靠激活转录成骨细胞的VEGF而实现表达的［29］。

众所周知，骨质疏松症骨的表现主要是全身骨量的减少，有研究表明骨骼中的脂肪与白色脂肪、棕色脂肪不同，不单单是“填充于”骨骼腔隙之中，骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells BMSCs）对成脂细胞、成骨细胞起着重要作用［30］，同时抑制脂肪细胞分化，对骨量的平衡和骨质的维持有相当的作用。而miR-210可以抑制脂肪细胞分化，同时可以促进骨髓干细胞的成骨细胞分化，间接对骨质的形成起到了一定的作用［31］。

8 中医病因病机

OP在中医学中属骨痿、骨枯、骨痹等范畴，这些疾病名称与骨质疏松症状相似［32］，《素问·痿论》中提到“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”［33］，这是最早关于骨质疏松症的医学论述记载。

对于骨质疏松症，中医学有系统化的认识，中医学认为，肾主骨，年老则肾脏虚衰，或脾胃亏虚，或脾虚湿盛，或久病入络，或寒凝筋脉，均可导致肾脏受损，气血阴阳失调，气血运行不畅，痰等病理产物阻塞筋脉，筋脉骨骼失于濡养，则导致骨痿、骨痹。

中医将骨质疏松大抵分为肾虚、脾虚、脾肾俱虚三种类型。《医经精义》中对肾虚引起的骨质疏松症的原因有着系统的描述，他认为“肾藏精，精生髓，髓养骨，故骨者，肾之合也，髓者，精之所生也，精足则髓足，髓在骨内，髓足则骨强”［34］，肾与骨有着密切的关系。在此之前，《素问·痿论》中对骨痿的病机已经有了详细的阐述，“肾者水藏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚，故足不任身，发为骨痿”［35］。由此可见，肾与骨的关系非常密切。肾主骨生髓，肾中精气的盛衰对生长发育起着至关重要的作用。《素问·生气通天论》言及“是故谨和五味，则骨正筋柔，气血以流，腠理以密，如是则骨气以精，谨道如法，长有天命”［36］。《灵枢·决气篇》曰“谷入气满，淖泽注于骨”［37］，脾为后天之本，脾胃气血充盈，不仅可以使气机升降无碍，还可以交通上下、灌溉四旁。脾主运化、统血，脾之功能正常，精微物质得以输布，血液流注于脉内，输布于人体筋骨、四肢百骸，则精不得亏，髓生无碍。反之则精亏无以养骨，骨无以濡润滋养，形成骨痿。肾为先天之本，脾为后天之本，脾肾之间是先天与后天的关系，先天与后天之本相互资助，相互促进，共同调节着人体各项机能。脾虚无以滋肾，肾虚则脾胃之腐化受碍，脾肾功能受损，则骨与血的化生受到影响，骨与髓生长受碍，血无以滋养骨骼，是为本病的病机之一。

9 展望

本文对于OP主要发病机制的研究进行了粗浅的总结，对OP的主要发病机制有了一定程度的了解。OP的发病机制仍不明确，但越来越深入的研究不断为临床开拓了本病的治疗方向。中医学对OP有系统的认识，肌肉、骨骼与脾、肝、肾关系密切，骨质疏松症的主要病位在肾、脾、经络，主要与肾虚、脾虚和血瘀有关，在治疗方向上提出了独到的见解。全面系统地把握OP的病因病机对预防和治疗骨质疏松有至关重要的作用，在使用抑制骨吸收药物，加强骨形成以及补充钙和维生素D的同时，辅以补肾、健脾、活血等治本之法，标本合治，可能是未来中西医结合治疗OP的新突破点。