人体微生物组学与精准医疗

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(山东医学高等专科学校，山东 临沂 276000)

长期以来，现代医学一直致力于临床疾病的特异性诊断、预防和治疗方法的研究。由于病人的个体化差异明显，某些疾病的临床表现和治疗方案存在很大不同，现有诊断和治疗方法已不能适用。 近年来，越来越多的科学家将研究重点转向了针对特定疾病或特定患者的“精准医疗”[1]。精准医疗的早期研究多数是针对肿瘤的诊断，特别是针对由生殖系统基因突变所引起的肿瘤，能够对病人实现早期预防和治疗，如Rebbeck等通过检测BRCA1/2突变载体用于预防乳腺肿瘤，Winawer等采用结肠镜辅助基因检测对家族性腺瘤性息肉病(FAP)综合征定期检查。此外，通过对散发性的肿瘤体细胞的基因组突变的研究，可对癌症亚型进行准确诊断，如利用克唑替尼治疗EML4-ALK型非小细胞肺癌过程中，采用基因突变研究其疗效[2]。目前，大量的研究表明[3]，人体微生物组在人体内环境层面上反映人体健康程度，特别是慢性疾病的状况。人体内微生物的种类和定居部位如果发生改变，将导致“微生态失调”，如葡萄糖耐受不良、肥胖、Ⅱ型糖尿病(T2DM)、老龄化相关疾病和非酒精性脂肪性肝病等。随着研究的进展，当前微生物组的研究已不再局限于传统意义上微生物结构及疾病相关性的研究，而是开始对其分子结构和相关疾病进行研究。新一代DNA测序技术表明，对人类微生物组群的数量、种类和位置的变化研究都有利于推动精准医学、个性化诊疗的发展。

1 微生物菌群与疾病预防和风险分级

对易感人群疾病风险的评估可以有效提高后续治疗的准确性并能够降低治疗成本，这也是精密医学的标志之一。由于肠道微生物的功能、组成和生长情况与机体的多种生理和病理状态有关，因此，通过患者肠道中微生物种群的分析可以达到对疾病风险评估的目的。非侵入性的取样方法可极大地降低患者的痛苦，降低成本，使得对疾病的早期诊断和疾病的风险评估变得可行。

目前，肥胖已成为全球性的健康问题。肥胖风险的个性化诊断也成为迫切需要解决的问题。人类从食物中获得能量的能力是不同的，肥胖作为一种长期能量失衡的结果，其产生与人体肠道微生物有关[3]。有研究[4]将肥胖者肠道微生物菌群转移至小鼠，能够导致小鼠体重增加。但将肥胖组小鼠与正常小鼠共同饲养时，该组小鼠肥胖现象得到缓解。近年来，随着对人体微生物的深入研究发现：肠道微生物与人体多种疾病密切相关，其中包括消化道类疾病、代谢类疾病、免疫性疾病、精神性疾病等，这些疾病都与肠道菌群的关系密切。研究发现：T2DM高风险的儿童在糖尿病症状出现之前就已出现肠道中产乳酸和丁酸微生物种类下降的菌群失调现象。

研究证实，当嗜血杆菌属细菌数量减少，且唾液乳杆菌属细菌比例增加时，患者的类风湿性关节炎的风险增大[5]，在经甲氨蝶呤或雷公藤抗风湿药物治疗后，患者肠道菌群失衡状态部分得到恢复。除此之外，有报道显示[6]，由牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)感染所致的牙周炎，与抗瓜氨酸类抗体的产生及类风湿性关节炎的发病密切相关。以上研究均提示，肠道菌群和口腔菌群的失调与类风湿性关节炎的发病密切相关[5]。

综上所述，研究微生物菌群特征不仅有助于疾病的预防，而且可进行疾病的风险分级。对微生物菌群特征的评估有助于许多肿瘤疾病早期发现和风险分级，如研究发现肠道中梭杆菌属细菌(Fusobacterium)数量过高与直肠癌的发生密切相关[7]。口腔微生物菌群的分析将有助于胰腺癌的早期发现[8]。因此，利用微生物菌群特征和已知临床疾病的关系，将有利于提高临床疾病的诊断。

2 微生物菌群与精准诊断

大数据时代的到来，海量的生物信息和临床数据为精准医疗的深入发展提供了重要的基础。以微生物菌群为靶点研究诊断方案，二代测序技术在疾病领域研究的发展，是精准医疗的另一个重要体现。

目前，人们普遍认为炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)的发生与菌群在肠道中的结构密切相关[9]。例如，肠道中细菌定植最多的回肠末端和结肠部分最常发生炎症性肠炎，而在无菌条件下的小鼠不会发生肠炎；而给予IBD小鼠抗生素治疗或者将IBD小鼠置于无菌环境下饲养，小鼠的病情可以得到缓解；同时IBD小鼠肠道内抗菌抗原的特异性IgG水平也会显著提高。通过IBD小鼠模型及克罗病(Crohn's disease，CD)患者肠道菌群的变化及血液中抗体成分进行分析，发现炎症性肠病的发生与某些特定菌属的细菌密切相关。不仅如此，最近的研究表明，患者结肠末端切除后，预后情况可通过其肠道菌群的特征来检测，数据显示[10]，与术后复发的患者相比，术后症状得到缓解患者肠道中的菌群显示了更好的生物多样性。研究证明，术后6个月检测切除肠梗阻黏膜的病人肠道中F.prausnitzii 菌含量的增高与低复发率相关。

在很多情况下微生物菌群都可以用来预测患者临床表现、预后和治疗情况。比如，与肠外的腹腔疾病临床表现不同，腹腔疾病中肠道的临床表现与变性菌属(Proteobacteria)[11]增多引起的菌群失调跟有密切联系。而与慢性类风湿、牛皮癣及正常人不同的是，类风湿患者肠道中普氏菌属细菌(Prevotella copri)数量急剧增加。

综上所述，这些研究表明微生物菌群表征的分析可以实现对患者疾病的诊断及评测患者的预后情况。

3 微生物菌群与精准治疗

人体个性化差异使得对同一治疗方案的反应往往不同。目前，人们已经清楚的知道，肠道菌群会通过生物转化而影响到药物的吸收，但是其对于口服给药和系统给药的药物动力学的影响如何尚不清楚。例如，索得夫定1993年退出市场的原因是由于其在肠道微生物的参与下与化疗药物5-FU相互作用，导致肝中二氢嘧啶还原失活，对人体产生了严重的副作用。近年来，科学家对微生物对药物代谢的影响进行了大量的研究，如强心苷地高辛是治疗充血性心衰最常用的药物，实验表明，约10%的患者服用地高辛后在肠道厌氧菌代谢下，地高辛被降解成对心脏无活性的地高辛降解产物，而随尿液排出体外。而最近一篇报道指出[12]，肠道中厌氧性细菌迟缓埃格特菌Eggerthella lenta可缓解该种作用。

他汀类药物，一种用于减少血浆低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein，LDL)胆固醇水平的药物，是微生物菌群影响药物代谢吸收的另一个例子。有研究[13]分析了肠道微生物菌群和代谢产物学，研究小组确定了三种胆汁酸，它们是由对辛伐他汀这类常用降胆固醇药物反应良好的人体内的肠道细菌代谢产生的。这也解释了为什么有些患者对降低胆固醇的他汀类药物反应不佳的原因。

同样，人体内微生物菌群也会对化疗药物造成影响。Vetizou等[14]研究，微生物与CTLA-4抑制剂共同治疗黑色素瘤，经抗生素处理过的小鼠和无菌小鼠对CTLA-4的抗体反应不灵敏。而黑色素瘤患者经CTLA-4抗体治疗后，体内微生物菌群特别是B.fragilis数量显著升高。该研究结果提示，微生物与抗体的免疫治疗相结合可以用于预防癌症的发生。

综上所述，现在人们普遍认为微生物菌群在药物代谢中起到了重要的作用。未来医药的发展应该考虑微分微生物菌群在药物代谢、吸收、疗效和毒性等方面的独特作用。对患者的用药实行精准治疗，以实现更安全、更有效的治疗结果。

4 微生物菌群与精准营养

近年来，越来越多的代谢性疾病如肥胖、T2DM、非酒精脂肪肝以及心血管疾病给医疗和社会带来了沉重的负担。因此，越来越多的人意识到需要采取一定的预防措施来降低这些疾病的发病率。虽然很早之前人们就意识到饮食摄入在肥胖和T2DM的发病中发挥很大的作用，但是近40年来这两类疾病发病率仍持续上升。研究表明[15]，人饭后血糖的变化与消化道中微生物菌群有密切的关系。红肉内存在的肉毒碱能够加大动脉粥样硬化的风险值。素食主义者即使摄入大量肉毒碱也不会产生明显的三甲胺-N-氧化物(Trimethylamine-N-oxide，TMAO)，而杂食主义者却产生了大量的TMAO，TMAO可以改变人体内胆固醇代谢，使得患者心脏病、中风和动脉粥样硬化等心脑血管疾病的发病率大大增加。这一研究结果提示，减少红肉的摄入量降低血管疾病的发生，可能与人体消化道内肠道微生物及人类的饮食结构有关。同理，研究结果证实，不同的人对相似食物的反应不同[16]，这也与人胃肠道内微生物菌群的不同有关。因此，可以通过检测人类肠道中微生物的数量和种类，利用计算机预测对食物的反应，从而根据不同人体内微生物菌群的不同制定适合个人的饮食计划。

5 小结

精准医学的出现为人们降低疾病风险、提高诊断准确性、加强治疗及预防疾病提供了可能性。随着精准医疗的发展，精准医疗的诊疗范围从只局限在对人体基因组上的疾病易感基因进行检测，扩大到对当前人类健康的相关基因检测。近年来，更多的研究发现，人体微生物组可以从人的内环境层面反应出人体的健康情况，特别是一些慢性疾病的状况。通过粪便检测，不仅能够反映人体的健康情况，还可以对饮食、生活习惯进行指导，达到精准诊断、精准治疗和精准营养的目的。因此，破解微生物特征，制备“微生物指纹图谱”可以促进大规模人群筛查，以早期发现多种疾病，在医疗健康、体外诊断、健康管理等行业发挥越来越多的作用。