中美及欧盟药品批准前生产现场检查工作的对比分析

北京市药品认证管理中心（100053）王延亮

（接2月下）

CDE根据技术审评意见、现场检查报告和药品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送CFDA。CFDA根据综合意见，做出审批决定。

省级药品监督管理机构负责已上市药品改变剂型、改变给药途径、仿制药、补充申请等的生产现场检查：各省级药品监督管理机构在收到企业生产现场检查的申请后，由其直属的药品认证或审核查验部门组织核查组，实施现场检查。

省级药品监督管理部门在完成现场检查后，在规定时间内将形成综合评定结论的现场检查报告及相关材料移交总局CDE。CDE依据技术审评意见、药品注册研制现场和生产现场检查报告、样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送CFDA审批。

综上分析，对于药品的批准前生产现场检查，美国实行单级管理和两级审阅：负责cGMP现场检查的法规事务办公室，并不属于CDER管辖，而是直属于局长办公室，最终结论由CDER的执法办公室作出，现场检查和最终结论不是由同一部门或人实施和作出，这样可以防止和纠正检查员产生的个人偏见或错误。欧盟与美国不同，实行两层机构和三种程序：凡是通过EMA集中程序审评的药品可以在整个欧盟范围内上市销售，这为制药企业、申请人提供了很多便利条件，节约了时间；欧盟成员国互认程序是基于各成员国对上市药品的审评要求基本一致这一前提，简化了审评程序，以加速新药进入多国市场。欧盟药品注册与药品GMP检查的协作机制与FDA相似。中国实行两级管理（国家级和省级），参加技术审评的人员很少能够参与现场检查，现场检查员对企业申报资料了解不够全面，现场检查员的结论几乎就是最终决定，省级机构检查员的能力水平和执法尺度不统一有可能会直接影响检查结果。

3 检查的主要内容及关注点

3.1 美国药品批准前生产现场检查的主要内容及关注点 美国FDA主要通过药品化学、生产及控制（CM&C）的审查以及对药品生产和生产设施的现场检查，来保证药品的质量和生产符合《药品生产质量管理规范》（cGMP）。FDA的药品批准前检查的主要内容和关注点在于：核实药品申报提交数据的真实性和准确性，评估生产设施设备是否符合cGMP要求和具备商业批产品的生产能力。

FDA检查员对包括原料药在内的各种产品生产，统一采用质量系统、设备设施系统、原材料系统、生产系统、包装和贴签系统、实验室控制系统等六大系统进行检查，其中以质量系统为重点。FDA对于六大系统的GMP检查方式都是企业应当建立经过批准的SOP，以及遵守执行SOP产生的记录。在确认真实的前提下，现场重点检查“SOP-记录-实际操作”、申报资料与现场和原始数据的一致性等方面。

3.2 欧盟药品批准前生产现场检查的主要内容及关注点 欧盟检查的特点是检查与产品注册的批准从制度上形成一个整体，批准前检查是集中审评产品注册的先决条件。欧盟药品批准前生产现场检查以药品的生产处方、工艺过程和质量控制为核心，重点核实申报生产药品试生产批文件与申报资料是否可靠、准确和一致，查看生产过程是否符合GMP，检查验证资料，关注点在产品质量风险。如有取样要求，现场取样并封存样品。检查时特别关注药品审查员审查资料时提出的疑问，必要时审查员可参与检查。

3.3 我国药品批准前生产现场检查的主要内容及关注点 CFDA颁发的《药品注册生产现场检查要点及判定原则》明确规定了生产现场检查总的原则和要点。总的原则是生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查。检查要点分为机构与人员、厂房与设施设备、原辅料和包装材料、样品批量生产过程以及质量控制实验室五个部分。现场检查时重点放在申报资料和接受检查资料真实性，批量生产与质量控制过程中与核定的处方、工艺和质量标准的一致性，生产企业是否具有商业化批量生产的能力等方面。此外，现场检查对过程控制、公共系统、人员、物料管理等GMP要素也给予充分关注，同时在生产过程中抽取样品，强调抽取过程的同时检查生产过程，重视生产工艺验证。

从内容上来讲，中美及欧盟三者的药品批准前生产现场检查：都要求申报资料与现场检查资料的真实性，不容忍弄虚作假的行为；都要求与申报资料进行核对，我国药品注册现场核查更强调一致性；都要求在GMP规范下生产，但FDA更注重GMP的符合性，生产设施GMP检查的通过是药品申报批准的前提。

欧盟的批准前检查以申请药品的生产处方、工艺过程和质量控制为核心，除非申请企业同时申请药品生产许可证或上次GMP检查已经到期。欧盟法令2001/83/EC规定药品生产企业应获得生产许可证，药品上市应经审批颁发药品上市许可证。生产许可证由各成员国批准，在欧盟内通行的上市许可证由EMA颁发，限于某成员国国内的上市许可证由该成员国批准。上述模式与我国国家药监部门颁发的药品注册证，各省颁发生产许可证的管理模式很类似，有区别的只是我国不存在省内通行的药品注册证。

（未完待续）