服用抗精神病药物合并甲硝唑脑病一例

李进伟，田 力，薛维爽，付开磊，滕伟禹*

1 病例资料

患者，女，45岁。以“头晕5 d，走路不稳2 d，意识不清1 d”为主诉入院。患者5 d前感冒后出现头晕，2 d前出现走路不稳，表现为走路不走直线，肌力正常，于当地医院完善头CT检查未见明显异常，1 d前突然出现意识不清，不能言语，小便失禁，遂就诊于我院。患者既往诊断精神分裂症8年，服用奥氮平10 mg，氯氮平25 mg，2次/d。吸烟10年，每天60～80支。入院查体：神志恍惚，混合性失语。双瞳孔等大正圆，D≈3.0 mm，光反应灵敏。双侧额纹及鼻唇沟对称，软腭及悬雍垂居中，咽反射正常，伸舌居中。颈强阴性。四肢肌张力增强。BCR (L：++，R：++)，TCR (L：++，R：++)，PSR (L：++，R：++)，ASR (L：++，R：++)。Babinski征(L：+，R：±)。肌力查体无法配合。痛觉、轻触觉、运动觉、位置觉、振动觉查体无法配合。指鼻试验查体无法配合。跟膝胫试验查体无法配合。入院后完善血生化检查结果提示，血常规、肝肾功、离子、肌钙蛋白、心肌酶、凝血、甲功甲炎、风湿三项、风湿抗体系列、抗中性粒细胞胞浆抗体(1)(2)、抗心磷脂抗体、结明试验、感染结核T细胞检测、肺炎支原体、呼吸病毒抗体系列未见异常。颅脑MRI+DWI提示：DWI图示双侧半卵圆中心区、侧脑室旁及颞枕叶脑白质内可见对称性片状弥散受限略高信号影，ADC图呈低信号改变，双侧胼胝体、半卵圆中心区、侧脑室旁、颞枕叶脑白质内可见对称性片状稍长T2信号影，flair呈高信号，双侧侧脑室旁另见淡片状长T2信号影，小脑、脑干内未见异常信号影。患者急性起病，颅内病变双侧对称，DWI提示细胞源性水肿，考虑为代谢或中毒引起。追问病史，患者述入院前曾因牙疼服用甲硝唑600 mg，3次/d，共2周，无其他药物服用及感染、有毒化学物品接触史等。诊断：甲硝唑脑病可能性大。嘱患者停用甲硝唑，给予长春西汀30 mg静滴，奥拉西坦4 g静滴，阿司匹林100 mg口服，阿托伐他汀钙片20 mg口服，醋酸泼尼松30 mg口服，均1次/d。患者入院第3天，意识转清，并能够正常交流，下地走路，入院第7天，患者记忆能力恢复。患者症状明显好转，无新发症状出现，考虑患者家庭经济条件及患者本人意愿，未复查影像学检查，出院。此后长期随访，患者未再出现上述症状。

2 讨论

甲硝唑是一种5-硝基咪唑类抗生素，是治疗原虫和厌氧菌的常规药物，无论给药途径如何都会作用在全身，半衰期为6～8 h，13%～60%经肝脏代谢。其神经毒副作用少见，包括周围神经损害、癫痫、小脑功能损害等，MIT更为罕见。Ahmed等[1]报道，1例患者服用甲硝唑后，出现恶心、呕吐、意识混乱、共济失调，颅脑MRI提示为可逆性对称的胼胝体、幕上白质病变。既往研究发现，甲硝唑脑病颅脑MRI常见部位包括小脑齿状核、胼胝体、中脑、脑桥背侧、延髓及大脑白质[2]。其中，小脑齿状核病灶最为常见。病灶部位DWI均显示高信号，ADC除在胼胝体特别是胼胝体压部表现为低信号外，其余部位均为高信号，提示胼胝体部位病变为细胞源性水肿，其余部位为血管源性水肿，且胼胝体部位病变在停药后恢复较慢[3]。其机制尚不明确，可能与局部缺血、血管痉挛、轴突肿胀、代谢产物氧自由基直接损害有关。临床表现最为常见的三主征包括小脑功能障碍、精神异常、癫痫。症状在停药后可消失。诊断主要依据颅脑影像学检查，以及停药后症状的改善。

该患者起病表现较为典型，在服用甲硝唑后出现精神异常，小脑功能障碍，颅脑MRI提示以胼胝体为主的细胞源性水肿损害，在停止服用甲硝唑后，症状迅速缓解。该病例诺氏(Naranjo′s)药物不良反应评估得分9分，提示本次发病属于甲硝唑不良反应。我国曾有服用甲硝唑1 800 mg/d共210 d[4]、或600 mg/d共126 d[5]引发甲硝唑脑病的报道，国外多数报道也与高剂量长时间服用甲硝唑有关。本例患者起病较快，服用甲硝唑600 mg/d，共3次，服用2周。然而，本例患者既往诊断精神分裂症8年，长期服用氯氮平、奥氮平。奥氮平作为抗精神病药物，可以与脑内多种受体相结合，进而表现出广泛的药理活性。奥氮平可以与5-羟色胺5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT6，多巴胺受体D1、D2、D3、D4、D5，胆碱能毒蕈碱样受体M1～M5，α1受体及组胺H1受体结合。奥氮平可以选择性地减少边缘系统多巴胺能神经元放电。氯氮平与奥氮平具有相似的药理作用，均可以通过影响多巴胺、5-羟色胺受体，调节患者精神症状。本例患者发病较快，可能与上述2种药物影响脑内多种受体而加重甲硝唑代谢产物在脑内的毒副作用有关。

甲硝唑脑病需要与脱髓鞘疾病、Wernicke脑病、Marchiafava-Bignami病等相鉴别。前者单独出现胼胝体部病变较为少见，且病程较长，易复发。后两者常与慢性酒精中毒有关，胼胝体呈进行性坏死。甲硝唑脑病与其他疾病相鉴别的关键点在于停药后症状可以恢复，且影像学可逆。

综上所述，正在服用抗精神病药物的患者，如果使用甲硝唑，可能会增加甲硝唑脑病的发病率。在使用甲硝唑的过程中应该注意减量。

参考文献：

[1] Ahmed A,Loes DJ,Bressler EL.Reversible magnetic resonance imaging findings in metronidazole-induced encephalopathy[J].Neurology,1995,45(3 Pt 1):588-589.

[2] Kim E,Na DG,Kim EY,et al.MR imaging of metronidazole-induced encephalopathy:lesion distribution and diffusion-weighted imaging findings[J].Am J Neuroradiol,2007,28(9):1652-1658.

[3] Kuriyama A,Jackson JL,Doi A,et al.Metronidazole-induced central nervous system toxicity:a systematic review[J].Clin Neuropharmacol,2011,34(6):241-247.

[4] 陈平,陈会生,夏程.甲硝唑脑病一例报告并文献复习[J].中国全科医学,2015,18(25):3124-3125,3128.

[5] 邓春颖,胡琨,毛文静,等.甲硝唑脑病一例[J].中华神经科杂志,2017,50(6):466-469.