脑胶质瘤诊疗关键技术创新与推广应用——2017年度国家科学技术进步二等奖

张传宝 江 涛

(首都医科大学附属北京天坛医院 北京市神经外科研究所，北京 100050)

国外流行病学研究[1]显示，神经系统肿瘤是0～40岁男性、0～20岁女性的第1位肿瘤死因，是20～40岁女性的第4位肿瘤死因。其中，脑胶质瘤是颅内最常见的原发恶性肿瘤，具有手术致残率高，癫痫发生率高等特点；由于异质性强，术后化学药物治疗(以下简称化疗)敏感性不一，存活率低，是全球难治性肿瘤之一[2]。国外大型随机对照临床试验[3]显示，即使经过手术、联合放射治疗和化疗(以下简称放化疗)等积极治疗手段，Ⅳ级胶质母细胞瘤3年生存率也仅有16.0%。

针对上述问题，江涛教授项目组从阐明脑胶质瘤恶性生物学行为的关键科学问题入手，以中国人群多维组学数据库为基础，制定出中国人脑胶质瘤分子分型新标准，建立了脑胶质瘤个体化分子诊疗与精准化手术技术体系，并在全国乃至世界范围内推广应用。

该项目获得了以下基金的资助：脑肿瘤的早期综合影像学诊断及疗效评估—“十一五”国家科技支撑计划(2007BAI05B08)；脑胶质瘤分子诊断系统与药物靶点筛选技术—国家国际科技合作专项项目(2012DFA30470)；脑胶质瘤分子分型与生物标志物研究—国家高技术研究发展计划(863计划，2012AA02A508)；基于转录组学的复杂炎症网络与脑胶质瘤恶性转化的研究—国家自然科学基金重大研究计划(91229121)；重组Dicer酶介导、靶向EGFR的“siRNA鸡尾酒”治疗脑胶质瘤的实验研究—国家自然科学基金面上项目(30400461)；胶质瘤mir-221表达与反义mir-221抑瘤作用及机制的研究—国家自然科学基金面上项目(30772231)；胶质瘤中AKT/β-catenin信号转导通路转录调控miR-21的新机制—国家自然科学基金面上项目(30971136)；胶质瘤miR-21复杂调控网络与化学小分子拮抗剂的靶向治疗—国家自然科学基金面上项目(81172406)；解析ALDH1A3基因启动子区甲基化调控脑胶质瘤恶性进展的分子机制—国家自然科学基金青年基金(81201993)；MicroRNAs在人胶质瘤的发生发展中的作用和机理—国家自然科学基金面上项目(30672165)；解析胶质瘤细胞生长和侵袭过程中miR-181与相关信号传导通路的交互作用—国家自然科学基金面上项目(30872657)。

1 研究内容

1.1建立了中国人群脑胶质瘤新的分子病理分型标准,发现PTPRZ1-MET融合基因、miRNA-21等在脑胶质瘤复发中发挥重要作用，并可作为治疗的新靶点，为个体化诊疗提供重要指导，显著改善脑胶质瘤患者的生存率及生存期[4-13]

1.1.1 建立了中国人群脑胶质瘤新的分子病理分型标准

项目组基于脑胶质瘤基因表达谱，构建了可判断肿瘤恶性程度的G分型标准，可指导替莫唑胺治疗的Oligo分型、IDH分型及miR-181d分型标准，可指导靶向治疗的EM/PM分型、pMAPK/pAKT分型标准。相关成果被神经肿瘤学权威期刊NeuroOncol选作封面论文，获国家发明专利；相关研究成果纳入Cochrane国际循证医学数据库及《中国脑胶质瘤分子诊疗指南》《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》和美国《进展性胶质母细胞瘤靶向治疗指南》。

上述分子病理分型，为开展脑胶质瘤个体化诊疗提供了重要指导。通过该分子病理指导的个体化治疗方案的实施，脑胶质瘤母细胞瘤患者3年生存率提高至22%。受国家卫生与计划生育委员会(以下简称卫计委)委托，项目组主持制定《脑胶质瘤分子诊疗服务》卫生标准；主持制定了《中国脑胶质瘤分子诊疗指南》，成为全国各级医疗机构脑胶质瘤的诊疗依据；在CancerLetters期刊主持起草了脑胶质瘤的临床指南——CGCGClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofAdultDiffuseGliomas，提升了我国脑胶质瘤研究的国际影响力。

1.1.2 发现脑胶质瘤全新治疗靶点并开发出靶向治疗方案

项目组基于基因测序或芯片检测技术，结合体外、体内功能实验，发现PTPRZ1-MET融合基因、miR-21在脑胶质瘤复发过程中发挥关键作用，可作为靶向治疗的新靶点。针对融合基因研发的候选靶向药物PLB-1001已进入 Ⅰ 期临床试验。相关研究成果获美国冷泉港出版社“Noteworthy”及F1000重点推荐。

1.2研发出汉语语言区术中定位方法，发现尾状核头部是汉英双语转换控制中枢，提出语言区脑胶质瘤择机分期切除方案，由此建立了多模态脑语言功能区手术技术体系，解决了国际上没有汉语人群精准手术方案的难题，使术后长期功能障碍率降至3.8%[14-21]

1.2.1 建立脑胶质瘤患者语言功能区精准定位与手术技术体系

项目组依照汉语语言特点，研发了汉语语言功能定位评价方法，实现了患者高级语言中枢的完整保护。通过该定位与保护技术的应用，在国际上首次发现并证实汉—英双语转换功能区位于尾状核头部，为双语患者构语障碍相关疾病的机制研究提供了客观依据。在手术技术方面，项目组在国际上首次提出“Ⅰ期安全切除——术后语言功能重塑——Ⅱ期完全切除”的分期手术切除策略，实施后既完全切除肿瘤，又完整保留语言功能。相关研究成果获国家发明专利3项。

1.2.2 提出脑胶质瘤患者高级认知功能保护方案

项目组首次采用唤醒状态下神经电刺激监测技术联合认知任务模式，在脑胶质瘤患者中确定了顶下小叶是中国人数字计算功能的重要中枢，并证实顶上小叶在空间注意功能中发挥关键作用。据此建立了脑胶质瘤患者的高级神经认知功能保护方案，提升了患者的术后生活质量。

项目组联合以上技术，创建了适合中国人的脑胶质瘤精准手术技术体系，实施功能区脑胶质瘤手术448例，肿瘤全切除率达到67%，术后长期功能障碍率降至3.8%，均优于国外同类报道。主持制定《成人幕上低级别胶质瘤的手术治疗指南》和《唤醒状态下切除脑功能区胶质瘤手术技术指南》，解决了国际上没有汉语人群精准手术方案的难题。

1.3发现脑胶质瘤继发性癫痫的临床预警分子，在国际上首次绘制出瘤性癫痫发作的全脑风险图谱，据此建立了瘤性癫痫控制策略，显著降低了术后癫痫发生率[22-33]

1.3.1 发现瘤性癫痫的临床预警分子

项目组通过应用基因组学、转录组学与组织芯片技术，将癫痫发生与肿瘤分子遗传学改变进行关联分析，发现：1)肿瘤RINT1高表达及IDH突变是瘤性癫痫发生的易感因素；2)无19q缺失患者易发生全身性癫痫大发作(81.6%vs41.4%)；3)Ki-67及miR-196b表达水平可预测术后癫痫控制效果。以上系列性临床预警分子的发现为揭示瘤性癫痫发生机制提供了分子基础，并为抗癫痫药物研发提供了新思路。

1.3.2 绘制瘤性癫痫发作的全脑风险图谱

项目组对低级别脑胶质瘤的临床及影像学资料进行了前瞻性研究，将肿瘤占位与癫痫发生的空间对应关系从脑区水平精确至体素水平，进而绘制出瘤性癫痫全脑风险图谱。应用该图谱指导脑胶质瘤手术155例，针对图谱提示的癫痫高风险部位实施局部边缘扩大切除和(或)软膜下电灼术，使运动区低级别脑胶质瘤术后癫痫发生率由26.7%降至16.1%，而肿瘤全切除可最终提高术后瘤性癫痫的控制效果，该成果入选美国神经外科学会及神经外科医师协会联合颁布的《低级别脑胶质瘤手术治疗指南》。

2 研究项目的第三方评价

2.1 论文被他引和评述情况

该项目共发表论文244 篇，其中SCI 收录176 篇，总影响因子(impact factor, IF)为721，IF>5的论文60 篇，期刊封面论文5 篇，受邀国际述评7 篇，总他引3 596 次，单篇引用>50次的21 篇，单篇最高他引228 次，平均他引20.4 次。

在脑胶质瘤分子病理分型方面，多项分型标准发表于美国神经肿瘤学会(SNO)官方期刊NeuroOncol，受到美国M.D. Anderson癌症中心病理科主任Ken Aldape教授的高度评价。其中有关miR-181d分型的成果获BrainRes期刊论文最高引用奖，被神经肿瘤学权威期刊NeuroOncol选作封面论文。国际神经肿瘤著名学者Weller教授及Westphal教授先后在NatRevNeurol(IF 15.4)评价：“这是脑胶质瘤中MGMT的全新调控机制。”相关研究成果入选《中国脑胶质瘤分子诊疗指南》、Cochrane国际循证医学数据库、美国《进展性胶质母细胞瘤靶向治疗指南》。

在脑胶质瘤复发机制研究方面，相关成果发表于GenomeRes、NucleiAcidsRes、CancerRes等，获得了可有效阻断脑胶质瘤复发的PLB-1001、AC1MMYR2等，获F1000 Prime重点推荐：“作者通过计算机模拟了miR-21的前体结构，确定了能够抑制肿瘤的生长、侵袭和转移的重要先导化合物。”

在脑胶质瘤精准手术技术方面，欧洲研究委员会副主席Gallés教授在期刊NatRevNeurosci(IF 31.38)中撰文评价，认为项目组汉—英双语转化功能区的发现“为双语转换障碍患者的神经调控机制提供了直接证据”。美国功能神经放射协会主席Pillai教授在AmJNeuroradiol高度评价项目组的分期切除手术策略，认为：“采取分期手术切除策略，使累及语言功能区的低级别脑胶质瘤达到全切除且无永久性语言障碍。”意大利帕多瓦大学医院Puppa教授在神经外科权威期刊JNeurosurg撰文认为项目组数字计算中枢相关成果，是“国际上首次通过术中功能定位的方式确定该脑区在数字处理及计算过程中的重要作用”。

在脑胶质瘤继发性癫痫临床预警与手术控制策略方面，相关成果发表于美国神经肿瘤学会(SNO)官方期刊NeuroOncol，入选由美国神经外科学会及神经外科医师协会联合颁布的《低级别脑胶质瘤手术治疗指南》，国际癫痫领域著名专家Huberfeld教授先后两次在Brain(IF 10.23)及NatRevNeurol(IF 14.63)撰文评价：“该系列研究在癫痫发作与分子标志物之间建立了极其重要的联系。”

2.2 指南制定与入选情况

《脑胶质瘤分子诊疗服务》入选国家卫计委卫生标准制定项目计划。

牵头制定《中国脑胶质瘤分子诊疗指南》《成人幕上低级别胶质瘤的手术治疗指南》《唤醒状态下切除脑功能区胶质瘤手术技术指南》，成为全国各级医疗机构脑胶质瘤的诊疗依据。

在CancerLetters期刊主持起草了中国脑胶质瘤的临床指南——CGCGClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofAdultDiffuseGliomas。

研究成果纳入《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》、Cochrane国际循证医学数据库、美国《进展性胶质母细胞瘤靶向治疗指南》，美国《低级别脑胶质瘤手术治疗指南》等指南或专家共识，提升了我国脑胶质瘤研究的国际影响力。

3 研究项目的推广应用和社会效益

3.1 推广应用

撰写专著：主编6 部中英文专著《脑胶质瘤》《脑肿瘤的化学治疗》《脑胶质瘤治疗技术与进展》、GeneTherapy-developmentsandFuturePerspectives、GeneTherapyApplication、TargetsinGeneTherapy。中文专著共发行9 000 册。

学术交流：1)项目组成员受邀参加国际神经肿瘤会议专题报告12 次，与美国M.D. Anderson 癌症中心、瑞典Lund 大学等多国研究人员互访，交流研究成果，并应用研究成果展开合作。2)主办“金陵神经肿瘤国际论坛”四届，举办全国继续教育学习班16 次，培训全国各地学员2 500 余人。

技术推广：《分子病理指导下的脑胶质瘤个体化诊疗》入选北京市卫生科技成果和适宜技术推广项目。

成果应用：脑胶质瘤关键诊疗技术在全国29 家三甲医院、10 家二级医院推广应用，全国已开展临床分子病理检测1万余例次，显著提高了我国脑胶质瘤诊治水平。

3.2 社会效益

该项目建立了中国第一个脑胶质瘤综合治疗中心，牵头成立中国脑胶质瘤协作组(Chinese Glioma Cooperative Group, CGCG)，并依照国际标准建立了中国神经肿瘤领域首个多中心标准化生物样本信息库和基因组学数据库(Chinese Glioma Genome Atlas, CGGA)，形成集科研、教学、临床于一体的平台网络体系，旨在全国范围内建立推广脑胶质瘤规范化诊疗模式。

项目组创建了脑胶质瘤分子分型新标准和靶向治疗方案，并深入研究脑胶质瘤复发机制，首次发现驱动肿瘤复发的PTPRZ1-MET融合基因，研发特异性靶向药物，对于脑胶质瘤的个体化诊疗和阻断脑胶质瘤的复发具有重要意义。在脑胶质瘤手术技术方面，建立了大脑功能区胶质瘤精准手术技术体系，并建立了脑胶质瘤继发性癫痫的全脑风险预警模型，精确指导手术干预，为脑胶质瘤的手术治疗和术后合并症防治提供了新技术和新策略。制定中英文指南4 部，纳入国家卫计委卫生标准制定项目计划及北京市卫计委卫生科技成果和适宜技术推广项目，使我国脑胶质瘤诊治更加标准化、合理化，改善了患者的生存质量，提高了我国脑胶质瘤的综合诊治水平。

该项目举办国际学术会议16 次，全国继续教育学习班24 次，培训全国各地学员2 500 余人次，培养硕、博士生120 人。获教育部等省部级科学技术进步一等奖3 项。相关研究成果在39 家国内医院、9 个国际研究机构推广应用。促进了我国脑胶质瘤学科建设和人才队伍培养，有力推动了我国脑胶质瘤基础研究及诊疗事业的发展，提升了我国在该领域的国际学术地位。

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