小剂量氢氯噻嗪联合厄贝沙坦治疗原发性高血压的临床观察

吕 曼

(北京市西城区西长安街社区卫生服务中心全科，北京 100031)

氢氯噻嗪和厄贝沙坦是治疗高血压的常用药物，小剂量氢氯噻嗪联合厄贝沙坦不但具有协同降压的作用，且不良反应少见。氢氯噻嗪为排钾利尿剂，可以有效避免长期服用厄贝沙坦引起高钾血症的发生，两者对血尿酸的影响也可以相互抵消，很少引起高尿酸血症。本研究将小剂量氢氯噻嗪联合厄贝沙坦治疗高血压与单用厄贝沙坦相比，观察2组的降压效果，以及对血糖、血脂、电解质和尿酸的影响，为利尿剂的应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年5月到2017年5月在北京市西城区西长安街社区卫生服务中心确诊的原发性高血压患者94例为研究对象，用数字表法随机分为试验组(氢氯噻嗪联合厄贝沙坦组)和对照组(厄贝沙坦组)，每组各47例。入组治疗前，所有患者均充分知情并签署知情同意书。

纳入标准：①所有患者符合《中国高血压防治指南2010》[1]中高血压诊断标准和分级标准；②年龄18～85岁；③近3个月内未使用利尿剂者；④能够配合医护人员者。

排除标准：①继发性高血压患者；②严重心、脑、肝、肾等组织器官疾病者；③合并糖尿病、高脂血症、痛风、恶性肿瘤患者；④对氢氯噻嗪或厄贝沙坦过敏者；⑤妊娠或哺乳期妇女。

1.2 研究方法

所有患者进入试验前停服降压药1周，进行药物清洗，安排患者上午8∶00～10∶00在诊室用标准袖带式血压计测3次坐位血压，取3次收缩压(systolic blood pressure， SBP)和3次舒张压(diastolic blood pressure， DBP)的平均值、身高、体质量，抽取空腹血查血糖(fasting plasma glucose，FPG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、血钠(Na+)、血氯(Cl-)、血钾(K+)和尿酸(uric acid,UA)，体质量指数(body mass index， BMI)=体质量/身高2(kg/m2)。

对照组患者服用厄贝沙坦150 mg[商品名：安博维，150 mg, 国药准字J20130049，赛诺菲(杭州)制药有限公司)]，每日1次，晨起空腹口服，连续口服2周后SBP>140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)DBP>90 mmHg者，剂量可增加至300 mg，根据血压波动情况，分1～2次口服，此剂量为每日最大服用剂量。试验组患者在服用厄贝沙坦150 mg每日1次的基础上，加服氢氯噻嗪12.5 mg(氢氯噻嗪片，25 mg，国药准字H32021683，常州制药厂有限公司)，服用2周后血压反应不足者，可增加厄贝沙坦至最大剂量300 mg，分1～2次口服，2组患者在接受药物治疗的同时均接受合理运动、低盐低脂饮食指导，治疗8周后安排患者在上午8∶00～10∶00在诊室用标准袖带式血压计测3次坐位血压，取均值，抽取空腹血查血糖、血脂、尿酸和电解质，治疗期间密切观察患者临床症状和血压变化，询问患者不良反应。

1.3 降压疗效标准判断

根据心血管药物临床研究指导原则[2]评定降压疗效。显效:经治疗后舒张压下降≥10 mmHg，且降至正常范围，或舒张压下降≥20 mmHg；有效:经治疗后舒张压下降<10 mmHg，但已降至正常范围，或舒张压下降10～19 mmHg，或收缩压下降≥30 mmHg；无效:未达到以上标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料比较

对照组47例，其中男性28例，女性19例，年龄32～85岁，平均年龄(64.34±12.90)岁，BMI为(25.36±3.14)kg/m2，高血压Ⅰ级10例，Ⅱ级26例，Ⅲ级11例；试验组47例，其中男性29例，女性18例，年龄35～85岁，平均年龄(67.87±11.19)岁，BMI为(25.42±3.61)kg/m2，高血压Ⅰ级9例，Ⅱ级27例，Ⅲ级11例。2组患者性别、年龄、BMI及高血压分级情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

2.2 两组治疗前后血压比较

两组患者的SBP、DBP治疗后均较治疗前显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，试验组下降幅度明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

2.3 降压效果比较

治疗8周后随访发现试验组患者治疗显效26例，有效19例，无效2例，治疗总有效率为95.74%；对照组患者显效17例，有效20例，无效10例，治疗总有效率为78.72%，试验组总有效率高于对照组差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

2.4 生物化学指标比较

两组患者治疗前、治疗后观察指标如血清空腹血糖、血脂、电解质及尿酸相比差异无统计学意义(P>0.05)，试验组患者治疗前后的各项指标差异也均无统计学意义(P>0.05)，详见表4。小剂量氢氯噻嗪联合厄贝沙坦治疗2个月后未对患者的空腹血糖、血脂和尿酸产生明显影响。

GroupNumberofcases(male/female)Age/aBMI/(kg·m-2)ClassificationofhypertensionGradeⅠGradeⅡGradeⅢControlgroup47(28/19)64.34±12.9025.36±3.14102611Studygroup47(29/18)67.89±11.1925.42±3.6192711

Controlgroup: irbesartan only;Studygroup: low-dose hydrochlorothiazide combining with irbesartan;BMI: body mass index.

表2

两组患者治疗前后血压比较

Tab

.

2

Comparision

of

blood

pressure

between

2

groups

of

patients

GroupNumberofcasesTimeSBPDBPControlgroup47Beforetreament167.87±10.66102.04±6.4347Aftertreatment139.85±13.89*△88.02±8.77*△Studygroup47Beforetreament168.74±10.58102.51±5.9747Aftertreatment132.15±12.30△82.89±7.26△ Controlgroup:irbesartanonly;Studygroup:low-dosehydrochlorothiazidecombiningwithirbesartan;SBP:systolicbloodpressure;DBP:diastolicbloodpressure;*P<0.05vsaftertreatmentofstudygroup,△P<0.01vsbeforetreatmentinthesamegroup,1mmHg=0.133kPa.

表3 两组患者治疗效果比较Tab.3 Comparision of curative effect between 2 groups of patients n(%)

Controlgroup: irbesartan only;Studygroup: low-dose hydrochlorothiazide combining with irbesartan.

ItemControlgroupBeforetreatmentAftertreatmentStudygroupBeforetreatmentAftertreatmentFPG5.29±0.645.31±0.605.16±0.575.14±0.60TC4.52±0.564.58±0.494.59±0.664.54±0.70TG1.40±0.721.44±0.761.31±0.401.28±0.36HDL-C1.30±0.281.32±0.291.33±0.301.31±0.29LDL-C2.72±0.572.89±0.622.98±0.602.84±0.58Na+140.14±2.60140.31±2.69140.81±2.11140.61±2.10Cl-106.65±2.16106.12±2.70105.77±2.32106.28±1.86K+4.22±0.264.26±0.294.21±0.224.17±0.19UA266.41±39.68265.66±35.57273.56±39.92272.43±43.84

Controlgroup: irbesartan only;Studygroup: low-dose hydrochlorothiazide combining with irbesartan;FPG: fasting plasma glucose;TC: total cholesterol;TG: triglyceride;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;UA: uric acid.

2.5 不良反应

试验组2例患者出现头晕乏力，1例患者头痛，1例血钾轻度下降；对照组1例患者发生头晕乏力，2例患者腿肿，均未影响治疗。

3 讨论

目前高血压治疗中，单药治疗效果差，大多数患者需要在改善生活行为习惯的基础上联合应用2种或2种以上降压药物才能将血压控制在目标水平以下，联合用药已经成为治疗高血压的常用方法。血管紧张素受体拮抗剂类药物联合噻嗪类利尿剂是最常用的降压组合之一，两者联用能够提高患者的血压达标率，同时具有靶器官保护作用，减少高血压引起的心脑血管、肾脏等重要脏器的损害，改善疾病预后[3-7]。

厄贝沙坦是种有效、长效、稳定、毒性小、高选择性的血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)Ⅰ型受体(angiotensin type 1, AT1)拮抗剂，与 AngⅡ竞争性结合AT1，阻断AT1受体介导AngⅡ的作用，减弱AngⅡ的收缩血管、水钠潴留、致交感神经兴奋等作用，并能促使血管内皮缓激肽释放，使得血管扩张剂一氧化氮合成增加，进一步降低血压和保护内皮。此外，还能够抑制血管和左室肥厚，阻止或逆转心血管重构，保护心脏功能，减轻心力衰竭；通过增加肾小球滤过率和肾脏血浆流量，保护肾脏功能，减轻蛋白尿，尤其适合于合并冠状动脉粥样硬化性心脏病、心功能不全、2型糖尿病的高血压患者[8-11]。

氢氯噻嗪抑制肾小管对水、电解质的重吸收，降低细胞外液和血容量，降低血压。但由于氢氯噻嗪减少Na+潴留，降低血管容量，会引起反射性肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)系统的激活，厄贝沙坦阻断了RAS系统激活产生的生理作用，降低血压。长期使用氢氯噻嗪可能会引起低钾血症、血脂代谢紊乱、糖耐量异常和高尿酸血症等。研究[12-17]显示，氢氯噻嗪的不良反应发生率与剂量有正相关关系，而长期小剂量氢氯噻嗪未出现明显的不良反应，安全性高。氢氯噻嗪价格低廉，能够降低治疗成本，提高患者依从性。厄贝沙坦能够减弱氢氯噻嗪引起的低钾血症和血尿酸增高，与低剂量氢氯噻嗪长期联合应用具有协同降压作用，降压效果比单一用药明显提高，且不良反应发生率低，能降低单一药物用量。

本研究结果中，试验组在厄贝沙坦用药基础上加用小剂量氢氯噻嗪，降压总有效率为95.74%，效果明显高于对照组的78.72%，说明小剂量氢氯噻嗪联合厄贝沙坦降压效果更加显著。考虑到长期应用利尿剂会引起糖代谢异常、血脂代谢紊乱、电解质紊乱、尿酸代谢异常等不良反应，笔者检测了治疗前后2组患者空腹血糖、血脂、电解质和尿酸等生物化学指标，结果显示治疗前后上述指标均差异无统计学意义，说明小剂量氢氯噻嗪治疗8周未见明显血糖升高、血脂紊乱、低钾血症、高尿酸血症，降压治疗安全有效。

小剂量氢氯噻嗪联合厄贝沙坦治疗原发性高血压临床效果显著，安全性高，值得在临床上推广。

[1] 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2010年[J].中华心血管病杂志，2011，39(7):579-616.

[2] 中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组.心血管药物临床试验评价方法的建议[J].中华心血管病杂志,1998,26(1):5-11.

[3] 吴江.抗高血压药物联合用药研究进展[J].中国药事，2012，26(1):80-83.

[4] 杨华.高血压患者联合用药的禁忌[J].中西医结合心血管病杂志，2017，5(12):23-26.

[5] 张万义，宋安洋，周明龙.不同联合用药对老年单纯收缩期高血压患者大动脉僵硬度的疗效比较[J].中华老年心脑血管病杂志，2016，18(8):829-832.

[6] 王磊，魏新伟，于芳.不同降压药物联合治疗对老年高血压患者血压变异性的影响[J].天津医药，2016，44(1):105-109.

[7] 张妮，刘蔚.门诊高血压患者联合用药的调查分析[J].中国临床医生杂志，2015，43(6):48-50.

[8] 黄小华.厄贝沙坦氢氯噻嗪复方片剂治疗原发性高血压的临床效果观察[J].当代医学，2015，21(16):122-123.

[9] 李伯庆.厄贝沙坦氢氯噻嗪和福辛普利治疗原发性高血压的疗效比较[J].成都医学院学报，2015，10(3):346-349.

[10] 宋海宁，赖海燕，李茜.依那普利或厄贝沙坦联合氢氯噻嗪治疗中重度高血压的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志，2015，31(16):1563-1565.

[11] 杨政杰，秦娴，全文超，等.奥美沙坦联合氢氯噻嗪对原发性高血压患者及左心室肥厚的影响[J].中国基层医药，2011，18(22):3033-3034.

[12] 张陶丽，张春晓.厄贝沙坦联合苯磺酸氨氯地平治疗老年糖尿病合并高血压伴高尿酸血症[J].中国临床医生，2011，39(12):25-27.

[13] 郭爱玲.氢氯噻嗪及氢氯噻嗪与依那普利合用对轻中度高血压病患者血脂及电解质的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2010，8(7):860-861.

[14] Huang Q F， Sheng C S， Li Y， et al.Efficacy and safety of a fixed combination of irbesartan/hydrochlorothiazide in Chinese patients with moderate to severe hypertension[J].Drugs R D, 2013，13(2):109-107.

[15] Malacco E， Omboni S， Parati G. Blood pressure response to zofenopril or irbesartan each combined with hydrochlorothiazide in high-risk hypertensives uncontrolled by monotherapy: a randomized， double-blind， controlled， parallel group， noninferiority trial[J]. Int J Hypertens, 2015， 2015：139456.

[16] Agabiti-Rosei E， Manolis A， Zava D， et al. Zofenopril plus hydrochlorothiazide in previously treated and uncontrolled diabetic and non-diabetic essential hypertensive patients[J]. Adv Ther, 2014，31(2):217-233.

[17] Al Balushi K A， Habib J Q， Al-Zakwani I. Comparative efficacy of irbesartan/hydrochlorothiazide and valsartan/hydrochlorothiazide combination in lowering blood pressure: a retrospective observational study in oman[J]. Med Princ Pract, 2013,22(3):265-269.