C肽质量浓度与2型糖尿病神经病变的相关性研究

卢丙艳 董静莲

(天津市红桥医院内分泌消化科， 天津 300130)

糖尿病性神经病变是糖尿病常见的合并症，包括周围神经病变及自主神经病变。其病理机制非常复杂，高血糖和微血管病变是其主要的发病机制。Luppi等[1]进行的一项1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)的动物实验和小规模临床试验表明，替代剂量的C肽(C-peptide，C-P)联合常规胰岛素治疗可改善糖尿病早期引起的肾脏及神经功能障碍。Paterson等的研究[2]显示经持续低质量浓度C-P治疗的T1DM患者低血糖和长期合并症的发生风险降低，从而使人们对C-P有了新的认识。C-P作为一种具有多种生物学活性的多肽类激素，可以与细胞膜特异性受体结合，引起细胞内G蛋白信号通道和钙依赖性通道激活，进而激活一氧化氮合酶、Na+-K+-ATP酶、转录因子、几个重要的抗炎因子和细胞因子的保护机制。尽管C-P及其作用机制还有待进一步研究，但现目前已展现出它作为一种具有治疗潜力的生物活性肽的前景。本研究通过对426例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的临床资料进行回顾性分析，探讨血清C-P质量浓度与糖尿病周围神经病以及心脏自主神经病变的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年8月至2015年6月在天津市红桥医院内分泌科住院的T2DM患者426例，符合T2DM的诊断标准[3]，其中男性251例，女性175例，均排除糖尿病急性合并症，各种急慢性炎性反应性疾病，危及生命的代谢紊乱和肝、肾、心、肺疾病；2周内服用影响心率的药物，如硝酸甘油、β受体阻滞剂/激动剂、钙离子拮抗剂等药物以及酗酒等[4]；甲状腺功能异常及近期甲状腺药物服用史；精神疾病及近期精神药物服药史。

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy， DPN)的诊断标准参照中国医师协会内分泌代谢科医师分会发布的糖尿病周围神经病变诊疗规范[5]。糖尿病心脏自主神经病变(diabetic cardiac autonomic neuropathy， DCAN)的诊断尚缺乏统一的诊断标准，本研究采用的Ewing心血管反射试验在临床中应用较广泛的，被认为是评价自主神经功能的金标准[6]，内容包括Valsalva试验、深呼吸心率变化、立卧位心率变化以及立卧位血压变化和握力试验，5项试验中2项或2项以上阳性者可诊断为DCAN。

1.2 研究方法

采集患者相关临床资料，如性别、年龄、身高、体质量、糖尿病病程等，根据公式体质量指数(body mass index, BMI)=体质量/身高2(kg/m2)计算体质量指数。所有患者前一晚暂停使用长效胰岛素促泌剂及中长效胰岛素，次日晨起空腹静脉采血测定空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰岛素(fasting insulin， FINS)、空腹C-P，测定糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)、血脂、肝肾功能等。所有患者均进行神经筛查和/或神经电图检查。采用德国 Byer 公司的全自动生化分析仪测定肝肾功能、血脂，高压液相法测定HbA1c，电化学发光方法测定FINS、C-P。所有患者根据C-P的质量浓度分为3组，由低到高分别为C-P1(≤1.7 μg/L)152例，C-P2(1.8～2.7 μg/L)137例，C-P3(≥2.8 μg/L)137例。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 基本临床资料比较

在3组患者的基本临床资料比较中，性别、年龄、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)、肌酐(creatinine，Cr)、HbA1c差异无统计学意义，C-P1组BMI、三酰甘油(triglyceride，TG)、尿酸(uric acid，UA)、FINS浓度低于C-P3组(P<0.05)， 高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol， HDL-C)、病程、DPN和DCAN发病率高于C-P3组，且C-P质量浓度越低，合并症发病率越高(P<0.05)，详见表1。

2.2 糖尿病神经病变患者C-P浓度比较

DPN及DCAN的患者的血清C-P质量浓度均低于NDPN及NDCAN的患者(P<0.05)，详见表2。

2.3 C-P与各指标间的相关性分析

C-P浓度与BMI、TG、UA、FINS浓度呈正相关(P<0.05)，与HDL-C、LDL-C、FPG、病程、DPN发病率、DCAN发病率呈负相关(P<0.05)，详见表3。

2.4 Logistic回归分析

分别以DPN、DCAN为因变量，以C-P为因子，以BMI、TG、HDL-C、LDL-C、UA、FPG、FINS、病程等指标为协变量进行多元Logistic回归分析，发现相对于C-P3组，C-P1、C-P2组发生DPN的OR值分别是2.262、1.739(P<0.05)，发生DCAN的OR值分别是2.357、1.991(P<0.05)，因此得出病程和较低的C-P质量浓度是糖尿病神经病变合并症发生的独立危险因素，详见表4。

表1 3组间基本临床资料比较Tab.1 Comparison of general parameters among three groups

C-P: C-peptide;BMI: body mass index;TG: triglyceride;TC: total cholesterol;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;Cr: creatinine;UA: uric acid;HbA1c: glycated hemoglobin A1c;FPG: fasting plasma glucose;FINS: fasting insulin;DPN: diabetic peripheral neuropathy;DCAN: diabetic cardiac autonomic neuropathy;M:male;F: female；*P<0.05vsC-P1 group，#P<0.05vsC-P2 group.

表2 糖尿病神经病变患者C-P质量浓度的比较Tab.2 Comparison of C-peptide among the groups of diabetic neuropathy

表3 C-P与各指标间的相关性分析Tab.3 Correlation analysis between C-peptide and the related indexes

C-P: C-peptide;BMI: body mass index;TG: triglyceride;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;UA: uric acid;HbA1c: glycated hemoglobin A1c;FPG: fasting plasma glucose;FINS: fasting insulin;DPN: diabetic peripheral neuropathy;DCAN: diabetic cardiac autonomic neuropathy.

表4 不同C-P质量浓度发生神经病变合并症的OR值(95%置信区间)Tab.4 Odds ratios (95% CI) for neuropathy complications according to different levels of C-peptide

3 讨论

C-P是含31个氨基酸的多肽类激素，一直被认为无生物活性，它和胰岛素的A、B链组成胰岛素原，因不受外源性胰岛素的影响，故能正确反映胰岛β细胞功能。C-P具有重要的生理功能，并表现出生物活性肽的特点。Ekberg等[7]在一项针对早期T1DM的双盲试验中发现，在给予T1DM患者C-P治疗6个月后患者感觉神经传导速度明显提高。一项包括动物模型和患者的T1DM研究[8]显示，经替代剂量的C-P治疗后，早期的周围神经病变的功能即有改善，而自主神经功能的改善是在治疗3个月以后。因此，C-P可能是治疗T1DM神经病变的一种新方法。而近年来这一理论在T2DM中也得以进一步证实。在一项以T2DM患者为研究对象的试验中，发现神经传导速度与C-P正相关，随着C-P质量浓度的下降，T2DM神经病变的分期逐渐加重，提示C-P对神经病变有保护作用[9]。陈晓蕾等[10]证实T2DM患者DPN和糖尿病肾病的进程均分别与空腹C-P和2 hC-P的降低相关；提示血清C-P质量浓度的降低可能是T2DM诱发的神经、肾脏等慢性并发症的危险因素之一。

近年来国内外有关C-P与T2DM神经病变关系的报道越来越多，但大部分集中在C-P与DPN的关系方面，而DCAN方面的报道较少，这可能与DCAN的检测方法和诊断标准不统一有关。糖尿病神经病变可累及神经系统的任何部分，其中DPN和DCAN最为常见，发病率最高。自主神经和周围神经的神经纤维类型有所差别，但发病机制大致相同。糖尿病神经病变的发病机制目前尚不明确，可能是多因素的，普遍认为是在高血糖作用下，失控的过氧化物蓄积和由此导致的多元醇通路活性增加、糖基化终产物蓄积、蛋白激酶C活化、己糖胺通路激活，诱发了进行性的细胞功能障碍，引起代谢和血管紊乱，从而导致神经功能受损和神经营养支持丧失，由此导致糖尿病神经病变的发生[11]。本研究显示C-P质量浓度越低，神经病变合并症发病率越高；而DPN及DCAN患者的血清C-P质量浓度均低于NDPN及NDCAN患者。以神经病变为因变量，进行多元Logistic回归分析，发现C-P1组发生DPN和DCAN的危险性分别是C-P3组的2.357倍和2.262倍，C-P2组发生DPN和DCAN的危险性分别是C-P3组的1.739倍和1.991倍，得出较低的C-P质量浓度是DPN和DCAN的独立危险因素。胰岛素具有的神经营养功能，能刺激轴突生长，参与外周神经再生，而且为交感神经存活所必需；而C-P有类胰岛素样作用，不仅可通过增强胰岛素的作用以达到更好的血糖控制，也可与胰岛素一样，通过与特异性受体结合，激活Na+-K+-ATP酶和一氧化氮合酶系统改善神经微血管循环，营养神经纠正代谢异常，促进神经纤维再生，维持无髓鞘神经纤维的生长、再生，改善高血糖所致的神经毒性结构损伤，减慢神经损伤进程，延缓神经病变的发生发展。既往研究[12]显示，T1DM神经病变进展更快速，而且髓鞘和轴突明显紊乱，但在T2DM却不明显，而Jannot等[13]研究发现T1DM或部分C-P处于低质量浓度的T2DM患者中，编码Na+-K+-ATP酶(α1亚型)基因的多态性可导致神经细胞Na+-K+-ATP酶活性降低，提示C-P缺乏可能在糖尿病神经病变的病理遗传学中发挥作用。而C-P可能有一定的抗炎和抗动脉粥样硬化的作用，也可改善神经微血管循环，减少神经缺血缺氧损害。

本研究还得出病程是糖尿病神经病变合并症发生的独立危险因素。众所周知，T2DM病程及血糖的控制是影响其合并症发生发展的主要因素。英国前瞻性糖尿病研究[14]显示T2DM患者随着病程的延长无论是否接受强化治疗，血糖控制都趋于恶化，这主要是由于进行性的β细胞功能受损导致的。β细胞的凋亡造成了细胞数量的减少，最终导致胰岛素分泌不足和T2DM及其合并症的发生发展。因此随着病程延长，T2DM患者血清C-P质量浓度呈降低趋势[15]。本研究中低C-P组的糖尿病病程明显长于高C-P组；而相关性分析显示C-P质量浓度与病程呈负相关，也证明了这一点。因此C-P无论是在控制血糖还是在糖尿病神经病变的进程中都起到至关重要的作用。综上所述，血清C-P质量浓度的降低可能是T2DM神经病变合并症的独立危险因素，具有重要的预测及治疗价值。

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