列线图预测恶性肿瘤患者PICC导管相关血栓风险的研究*

张昊 谢欣 周章剑 郝楠

近年来，经外周中心静脉置管（peripherally inserted central catheters，PICC）在肠外营养、肿瘤化疗中的作用越来越受到临床医护人员的重视，虽然同期也可以应用传统的临时颈内静脉置管，或是植入式静脉输液港，但是PICC可以兼顾治疗的需求和较低的操作风险，并且具有良好的成本效益比，因此得以在临床中广泛开展［1］。随着应用范围以及应用数量的不断扩大，导管相关并发症也不断呈现，而其中临床医护人员最为关注的则是导管相关血栓的发生情况［2］。本文回顾性分析了286例行PICC置管的恶性肿瘤患者，并对其相关因素进行分析，以期得出恶性肿瘤患者PICC导管相关血栓发生的风险因素，并构建列线图模型，以判断不同患者的血栓形成风险。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2014年12月至2015年12月就诊于西安交通大学第一附属医院的286例进行PICC置管的恶性肿瘤患者临床病理资料、人口学特征以及导管相关因素。所有患者均签署知情同意书。纳入标准：1）患者因临床需要行PICC置管；2）相关人口学特征、临床信息均可获得；3）在PICC置管后生存时间＞30 d；4）年龄＞18岁；5）无PICC置管相关禁忌证。

1.2 方法

所有PICC置管均遵照本中心静脉治疗小组置管流程，PICC置管后行胸部X线平片确认尖端位置，PICC相关血栓均经血管彩色多普勒超声确认。

1.3 统计学分析

采用R语言软件中“rms”和“glmnet”包进行统计学分析。计量数据采用x±s的方式表示，针对PICC相关血栓的潜在影响因素应用最小绝对收缩选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归分析，在选择最优Lambda值［3］，纳入4个相关预后参数，进一步构建列线图。应用Harrell一致性指数（harrell concordance index，C-index）评估预后模型。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

286例符合入组条件的PICC置管患者，其中72例出现导管相关血栓，214例未出现导管相关血栓，患者的平均年龄分别为（53.26±13.88）岁和（55.4±12.66）岁，组间比较无显著性差异（P=0.251）。不同性别发生导管相关血栓的比例无显著性差异。77.4%患者选择经贵要静脉行PICC穿刺植入，几乎所有的患者选择了单腔非耐高压的PICC管道。在所有患者中，10例（3.5%）既往有PICC置入史，其中3例发生血栓性疾病。在置入PICC前，34例（11.9%）患者存在经外周静脉的化疗药物输注史。不同分组的临床特征见表1。

2.1 患者的临床特征

表1 PICC置管患者的人口学及临床特征

表1 PICC置管患者的人口学及临床特征（续表1）

2.2 相关血栓风险因素

本研究共纳入27个潜在的血栓相关危险因素，包括临床人口学特征、实验室检查特征以及导管相关特征。由于不同特征之间存在一定相关性，为进行降维处理，并筛选出最具代表性的血栓相关危险因素，对所有特征进行LASSO回归分析，在选择Lambda参数为最小值时（图1），经过10折交叉验证结果显示，进行外周血管穿刺时是否应用超声引导、患者既往是否接受过经外周静脉化疗、置管期间是否存在其他合并症（如静脉炎、导管相关血流感染等）以及置管时的血浆D-二聚体含量为影响PICC置管患者发生导管相关血栓的危险因素。进一步应用非参数检验验证上述参数，结果显示组间具有显著性差异（P值分别为0.006、0.007、0.015以及0.023）。当患者在置管时血浆D-二聚体较高、采用盲法进行穿刺操作、既往存在外周静脉化疗史、置管期间发生其他合并症时，其发生导管相关血栓的风险显著增加。而其中置管前血浆D-二聚体含量作为连续变量与导管相关血栓发生关系密切，显示其与预后相关的局部加权回归（locally weighted scatterplot smoothing，LOWESS）曲线见图2。

2.3 个体化血栓相关风险预测

将通过LASSO回归构建的4个风险因素纳入列线图模型，通过回归分析对每一个风险因素进行赋值，最终构建列线图（图3），将其与实际发生情况进行比对，经过200次自助重抽样后，C-index指数为0.688，显示其拟合曲线和校正后的拟合曲线均位于10%的误差范围内（图4）。

图1 PICC相关血栓风险因素LASSO回归分析

图2 血浆D-二聚体与PICC相关血栓风险的拟合曲线图

图3 列线图模型预测PICC相关血栓风险

图4 列线图模型预测PICC相关血栓风险与实际发生情况的拟合曲线

3 讨论

经外周静脉置入中心静脉导管在肿瘤患者中的应用越来越广泛。［4］与经中心静脉穿刺置管或静脉留置针相比，PICC具有操作方便、安全、血管损伤和血液感染风险低等优点。然而，导管相关静脉血栓形成仍是较为常见的合并症。此外，多数的血栓在形成之初是无症状的，因此其可能导致许多潜在的严重并发症，如肺栓塞。评估和管理PICC的使用，以及PICC相关血栓疾病的评估对患者预后至关重要［5-6］。

PICC导管相关血栓的形成受静脉血栓形成以及血管内膜相关损伤的影响。根据Virchow三合一理论形成血栓需要三个重要的组成部分：异常血流，血管内皮损伤和高凝状态［7］。因此研究PICC相关血栓形成应着重关注这三个方面的因素。本研究发现进行外周血管穿刺时是否应用超声引导、患者既往是否接受过经外周静脉化疗、置管期间是否存在其他合并症以及置管时的血浆D-二聚体含量为影响PICC置管患者发生导管相关血栓的危险因素［8］。

尽管在化疗中，局部药物的浓度可以通过PICC导管中快速的血流而稀释，但由于化疗药物的输入，依然会引起血管内皮损伤和局部炎症。因此，化疗通常被认为是血栓形成的关键危险因素。Lyman等［9］的研究表明，有经外周静脉化疗史的恶性肿瘤患者血栓形成风险可以增加6倍以上。化疗药物输注引起的慢性炎症可引起血管收缩并改变血流动力学，促进血栓形成和发展。此外，不同化疗方案的选择也可能改变血流局部pH值，这可直接影响静脉的血管内皮并促进血栓形成［10］。而对于肿瘤患者而言，在置管过程中，应用超声引导可以降低穿刺次数，减少对血管内皮的损伤。

D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，因此被认为是纤维蛋白稳态的预测因子。有研究表明对于恶性肿瘤患者，D-二聚体含量升高，患者血栓形成的风险提高约4倍［11］。Arpaia等［12］的研究表明在恶性肿瘤患者化疗前的D-二聚体水平可以作为预测静脉血栓发生的独立危险因素。本研究发现作为非线性预测因子的D-二聚体，随着其含量的增加，PICC相关血栓形成的风险也逐渐增加。因此，认为D-二聚体是PICC相关血栓形成风险评估最具成本-效益比的预测因子［13］。

本研究应用4个PICC相关血栓形成的危险因素构建列线图，模型中的每个因素都被分配一个加权分值，以估计该因子对血栓形成的影响。在列线图模型中，越高的分数表明血栓形成的风险越高。进一步通过计算C-index指数评估模型的预测准确性和同质性，结果表明，列线图预测模型与实际血栓形成密切相关，C-index指数接近0.7［14-15］，表明该列线图模型是一个可以对PICC相关血栓形成风险进行有效评估的预测系统。

综上所述，进行外周血管穿刺时是否应用超声引导、患者既往是否接受过经外周静脉化疗、置管期间是否存在其他合并症以及置管时的血浆D-二聚体含量为影响PICC置管患者发生导管相关血栓的危险因素，其所构建的列线图可以较准确的预测PICC相关血栓形成的风险，为临床诊疗工作的开展提供一定的理论基础和数据支持。

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